Реферат: Генетика и проблемы человека

Экзаменационный

рефератпо биологии

«Генетикаи проблемычеловека»

ученика11«А» класса

КировскогоФизико-математическоголицея

ПономарёваАндрея.

Киров,2000.

План.

Введение 3

Основные этапы развития генетики 3

Нуклеиновые кислоты 8

Генетический код 9

Биосинтез белков 10

Хромосомный комплекс 10

Половые хромосомы человека 11

Свойства человеческого генома: мутабельность 11

Свойства человеческого генома: изменчивость 14

Дискретная изменчивость 14

Непрерывная изменчивость 15

Влияние среды 15

Источники изменчивости 16

Наследственные болезни 17

Наследственные болезни обмена 28

Летальные гены 30

Медико-генетическое консультирование 31

Генетический мониторинг 34

Заключение 35

Использованная литература 37

Введение.

Генетикапредставляетсобой одну изосновных, наиболееувлекательныхи вместе с темсложных дисциплинсовременногоестествознания.Место генетикисреди биологическихнаук и особыйинтерес к нейопределяютсятем, что онаизучает основныесвойства организмов, а именно наследственностьи изменчивость.

Врезультатемногочисленных– блестящихпо своему замыслуи тончайшихпо исполнению– экспериментовв областимолекулярнойгенетики современнаябиология обогатиласьдвумя фундаментальнымиоткрытиями, которые уженашли широкоеотражение вгенетике человека, а частично ивыполнены наклетках человека.Это показываетнеразрывнуюсвязь успеховгенетики человекас успехамисовременнойбиологии, котораявсе больше ибольше становитсясвязана с генетикой.

Первое– это возможностьработать сизолированнымигенами. Онаполучена благодарявыделению генав чистом видеи синтезу его.Значение этогооткрытия труднопереоценить.Важно подчеркнуть, что для синтезагена применяютразные методы, т.е. уже имеетсявыбор, когдаречь пойдето таком сложноммеханизме какчеловек.

Второедостижение– это доказательствовключениячужероднойинформациив геном, а такжефункционированияего в клеткахвысших животныхи человека.Материалы дляэтого открытиянакапливалисьиз разныхэкспериментальныхподходов. Преждевсего, этомногочисленныеисследованияв областивирусо-генетическойтеории возникновениязлокачественныхопухолей, включаяобнаружениесинтеза ДНКна РНК-матрице.Кроме того, стимулированныеидеей генетическойинженерии опытыс профаговойтрансдукциейподтвердиливозможностьфункционированиягенов простыхорганизмовв клеткахмлекопитающих, включая клеткичеловека.

Безпреувеличенияможно сказать, что, наряду смолекулярнойгенетикой, генетика человекаотносится кнаиболеепрогрессирующимразделам генетикив целом. Ееисследованияпростираютсяот биохимическогодо популяционного, с включениемклеточногои организменногоуровней.

Норассмотримотдельно историюразвития генетики.

Основныеэтапы развитиягенетики.

Истокигенетики, каки всякой науки, следует искатьв практике.Генетика возниклав связи с разведениемдомашних животныхи возделываниемрастений, атакже с развитиеммедицины. С техпор как человекстал применятьскрещиваниеживотных ирастений, онстолкнулсяс тем фактом, что свойстваи признакипотомствазависят отсвойств избранныхдля скрещиванияродительскихособей. Отбираяи скрещиваялучших потомков, человек изпоколения впоколениесоздавал родственныегруппы – линии, а затем породыи сорта с характернымидля них наследственнымисвойствами.

Хотяэти наблюденияи сопоставленияеще не моглистать базойдля формированиянауки, однакобурное развитиеживотноводстваи племенногодела, а такжерастениеводстваи семеноводстваво второй половинеXIX века породилоповышенныйинтерес к анализуявления наследственности.

Развитиюнауки о наследственностии изменчивостиособенно сильноспособствовалоучение Ч. Дарвинао происхождениивидов, котороевнесло в биологиюисторическийметод исследованияэволюции организмов.Сам Дарвинприложил немалоусилий дляизучениянаследственностии изменчивости.Он собрал огромноеколичествофактов, сделална их основецелый ряд правильныхвыводов, однакоему не удалосьустановитьзакономерностинаследственности.Его современники, так называемыегибридизаторы, скрещивавшиеразличные формыи искавшиестепень сходстваи различиямежду родителямии потомками, также не смоглиустановитьобщие закономерностинаследования.

Ещеодним условием, способствовавшимстановлениемгенетики какнауки, явилисьдостиженияв изучениистроения иповедениясоматическихи половых клеток.Еще в 70-х годахпрошлого столетиярядом исследователей-цитологов(Чистяковомв 1972 г., Страсбургеромв 1875 г.) было открытонепрямое делениесоматическойклетки, названноекариокинезом(Шлейхером в1878 г.) или митозом(Флеммингомв 1882 г.). Постоянныеэлементы ядраклетки в 1888 г. попредложениюВальдейраполучили название«хромосомы».В те же годыФлемминг разбилвесь цикл деленияклетки на четыреглавные фазы: профаза, метафаза, анафаза и телофаза.

Одновременнос изучениеммитоза соматическойклетки шлоисследованиеразвития половыхклеток и механизмаоплодотворенияу животных ирастений. О.Гертвиг в 1876 г.впервые у иглокожихустанавливаетслияние ядрасперматозоидас ядром яйцеклетки.Н.Н. Горожанкинв 1880 г. и Е. Страсбургерв 1884 г. устанавливаетто же самое длярастений: первый– для голосеменных, второй – дляпокрытосеменных.

В те же Ван-Бенеденом(1883 г.) и другимивыясняетсякардинальныйфакт, что в процессеразвития половыеклетки, в отличиеот соматических, претерпиваютредукцию числахромосом ровновдвое, а приоплодотворении– слиянии женскогои мужского ядра– восстанавливаетсянормальноечисло хромосом, постоянноедля каждоговида. Тем самымбыло показано, что для каждоговида характерноопределенноечисло хромосом.

Итак, перечисленныеусловия способствоваливозникновениюгенетики какотдельнойбиологическойдисциплины– дисциплиныс собственнымипредметом иметодамиисследования.

Официальнымрождениемгенетики принятосчитать весну1900 г., когда триботаника, независимодруг от друга, в трех разныхстранах, наразных объектах, пришли к открытиюнекоторыхважнейшихзакономерностейнаследованияпризнаков впотомствегибридов. Г. деФриз (Голландия)на основанииработы с энотерой, маком, дурманоми другими растениямисообщил «озаконе расщеплениягибридов»; К.Корренс (Германия)установилзакономерностирасщепленияна кукурузеи опубликовалстатью «ЗаконГрегора Менделяо поведениипотомства урасовых гибридов»; в том же годуК. Чермак (Австрия)выступил впечати со статьей(Об искусственномскрещиванииу Pisum Sativum).

Наукапочти не знаетнеожиданныхоткрытий. Самыеблестящиеоткрытия, создающиеэтапы в ее развитии, почти всегдаимеют своихпредшественников.Так случилосьи с открытиемзаконов наследственности.Оказалось, чтотри ботаника, открывшихзакономерностьрасщепленияв потомствевнутривидовыхгибридов, всего-навсего«переоткрыли»закономерностинаследования, открытые ещев 1865 г. ГрегоромМенделем иизложенныеим в статье«Опыты надрастительнымигибридами», опубликованнойв «трудах»Обществаестествоиспытателейв Брюнне (Чехословакия).

Г.Мендель нарастенияхгороха разрабатывалметоды генетическогоанализа наследованияотдельныхпризнаковорганизма иустановил двапринципиальноважных явления:

признаки определяются отдельными наследственными факторами, которые передаются через половые клетки;

отдельные признаки организмов при скрещивании не исчезают, а сохраняются в потомстве в том же виде, в каком они были у родительских организмов.

Длятеории эволюцииэти принципыимели кардинальноезначение. Онираскрыли одиниз важнейшихисточниковизменчивости, а именно механизмсохраненияприспособленностипризнаков видав ряду поколений.Если бы приспособительныепризнаки организмов, возникшие подконтролемотбора, поглощались, исчезали прискрещивании, то прогрессвида был быневозможен.

Всепоследующееразвитие генетикибыло связанос изучениеми расширениемэтих принципови приложениемих к теорииэволюции иселекции.

ИзустановленныхпринципиальныхположенийМенделя логическивытекает целыйряд проблем, которые шагза шагом получаютсвое разрешениепо мере развитиягенетики. В1901 г. де Фриз формулируеттеорию мутаций, в которойутверждается, что наследственныесвойства ипризнаки организмовизменяютсяскачкообразно– мутационно.

В1903 г. датскийфизиолог растенийВ. Иоганнсенпубликуетработу «Онаследованиив популяцияхи чистых линиях», в которойэкспериментальноустанавливается, что относящиесяк одному сортувнешне сходныерастения являютсянаследственноразличными — они составляютпопуляцию.Популяциясостоит изнаследственноразличныхособей илиродственныхгрупп – линий.В этом же исследованиинаиболее четкоустанавливается, существованиедвух типовизмен6чивостиорганизмов: наследственной, определяемойгенами, и ненаследственной, определяемойслучайнымсочетаниемфакторов, действующихна проявлениепризнаков.

Наследующем этаперазвития генетикибыло доказано, что наследственныеформы связаныс хромосомами.Первым фактом, раскрывающимроль хромосомв наследственности, было доказательствороли хромосомв определениипола у животныхи открытиемеханизмарасщепленияпо полу 1:1.

С1911 г. Т. Морган ссотрудникамив КолумбийскомуниверситетеСША начинаетпубликоватьсерию работ, в которой формулируетхромосомнуютеорию наследственности.Экспериментальнодоказывая, чтоосновныминосителямигенов являютсяхромосомы, ичто гены располагаютсяв хромосомахлинейно.

В1922 г. Н.И. Вавиловформулируетзакон гомологическихрядов в наследственнойизменчивости, согласно которомуродственныепо происхождениювиды растенийи животныхимеют сходныеряды наследственнойизменчивости.Применяя этотзакон, Н.И. Вавиловустановилцентры происхождениякультурныхрастений, вкоторых сосредоточенонаибольшееразнообразиенаследственныхформ.

В1925 г. у нас в странеГ.А. Надсон иГ.С. Филипповна грибах, а в1927 г. Г. Мёллер вСША на плодовоймушке дрозофилеполучилидоказательствовлияния рентгеновыхлучей на возникновениенаследственныхизменений. Приэтом было показано, что скоростьвозникновениямутаций увеличиваетсяболее чем в 100раз. Этимиисследованиямибыла доказанаизменчивостьгенов под влияниемфакторов внешнейсреды. Доказательствовлияния ионизирующихизлучений навозникновениемутаций привелок созданиюнового разделагенетики –радиационнойгенетики, значениекоторой ещеболее вырослос открытиематомной энергии.

В1934 г. Т. Пайнтерна гигантскиххромосомахслюнных желездвукрылыхдоказал, чтопрерывностьморфологическогостроения хромосом, выражающаясяв виде различныхдисков, соответствуетрасположениюгенов в хромосомах, установленномуранее чистогенетическимиметодами. Этимоткрытием былоположено началоизучению структурыи функционированиягена в клетке.

Впериод с 40-х годови по настоящиевремя сделанряд открытия(в основном намикроорганизмах)совершенноновых генетическихявлений, раскрывшихвозможностианализа структурыгена на молекулярномуровне. В последниегоды с введениемв генетикуновых методовисследования, заимствованныхиз микробиологиимы подошли кразгадке того, каким образомгены контролируютпоследовательностьрасположенияаминокислотв белковоймолекуле.

Преждевсего, следуетсказать о том, что теперьполностьюдоказано, чтоносителинаследственностиявляются хромосомы, которые состоятиз пучка молекулДНК.

Былипроведеныдовольно простыеопыты: из убитыхбактерий одногоштамма, обладающегоособым внешнимпризнаком, выделили чистуюДНК и перенеслив живые бактериидругого штамма, после чегоразмножающиесябактерии последнегоприобрелипризнак первогоштамма. Подобныемногочисленныеопыты показывают, что носителемнаследственностиявляется именноДНК.

В1953 г. Ф. Крик (Англия)и Дж. Уотстон(США) расшифровалистроение молекулыДНК. Они установили, что каждаямолекула ДНКслагается издвух полидезоксирибонуклеиновыхцепочек, спиральнозакрученныхвокруг общейоси.

Внастоящее времянайдены подходык решению вопросаоб организациинаследственногокода и экспериментальнойего расшифровке.Генетика совместнос биохимиейи биофизикойвплотную подошлак выяснениюпроцесса синтезабелка в клеткеи искусственномусинтезу белковоймолекулы. Этимначинаетсясовершенноновый этапразвития нетолько генетики, но и всей биологиив целом.

Развитиегенетики донаших дней –это непрерывнорасширяющийсяфонт исследованийфункциональной, морфологическойи биохимическойдискретностихромосом. Вэтой областисделано ужемного сделаноуже очень много, и с каждым днемпередний крайнауки приближаетсяк цели – разгадкиприроды гена.К настоящемувремени установленцелый ряд явлений, характеризующихприроду гена.Во-первых, генв хромосомеобладает свойствомсамовоспроизводится(авторепродукции); во-вторых, онспособен мутационноизменяться; в-третьих, онсвязан с определеннойхимическойструктурыдезоксирибонуклеиновойкислоты – ДНК; в-четвертых, он контролируетсинтез аминокислоти их последовательностейв белковоймолекулы. Всвязи с последнимиисследованиямиформируетсяновое представлениео гене какфункциональнойсистеме, а действиегена на определениепризнаковрассматриваетсяв целостнойсистеме генов– генотипе.

Раскрывающиесяперспективысинтеза живоговещества привлекаютогромное вниманиегенетиков, биохимиков, физиков и другихспециалистов.

Нуклеиновыекислоты.

Нуклеиновыекислоты, каки белки, необходимыдля жизни. Онипредставляютсобой генетическийматериал всехживых организмоввплоть до самыхпростых вирусов.Выяснениеструктуры ДНКоткрыло новуюэпоху в биологии, так как позволилопонять, какимобразом живыеклетки точновоспроизводятсебя и как вних кодируетсяинформация, необходимаядля регулированияих жизнедеятельности.Нуклеиновыекислоты состоятиз мономерныхединиц, называемыхнуклеотидами.Из нуклеотидовстроятся длинныемолекулы –полинуклеотиды.Молекула нуклеотидасостоит из трехчастей: пятиуглеродногосахара, азотистогооснования ифосфорнойкислоты. Сахар, входящий всостав нуклеотидов, представляетсобой пентозу.

Различаютдва типа нуклеиновыхкислот – рибонуклеиновые(РНК) и дезоксирибонуклеиновые(ДНК). В обоихтипах нуклеиновыхкислот содержатсяоснованиячетырех разныхвидов: два изних относятсяк классу пуринов, другие — к классупиримидинов.Азот, содержащийсяв кольцах, придаетмолекуламосновные свойства.Пурины – этоаденин (А) и гуанин(Г), а пиримидины– цитозин (Ц) итимин (Т) илиурацил (У). Вмолекулахпуринов имеетсядва кольца, ав молекулахпиримидинов– одно. В РНКвместо тиминасодержитсяурацил. Тиминхимически оченьблизок к урацилу, а точнее 5-метилурацил.

Нуклеиновыекислоты являютсякислотамипотому, что вих молекулахсодержитсяфосфорнаякислота. В результатесоединениясахара с основаниемобразуетсянуклеозид.Соединениепроисходитс выделениеммолекулы воды.Для образованиянуклеотидатребуется ещеодна реакцияконденсации, в результатекоторой, междунуклеозидоми фосфорнойкислотой возникаетфосфоэфирнаясвязь. Разныенуклеотидыотличаютсядруг от другаприродой сахарови оснований, которые входятв их состав.Роль нуклеотидовв организмене ограничиваетсятем, что онислужат строительнымиблоками нуклеиновыхкислот; некоторыеважные коферментытакже представляютсобой нуклеотидыили их производные.

Двануклеотида, соединясь, Образуют динуклеотидпутем конденсации.В результатекоторой междуфосфатнойгруппой одногонуклеотидаи сахара другоговозникаетфосфодиэфирныймостик. Присинтезе полинуклеотидовэтот процессповторяетсянесколькомиллионов раз.Фосфодиэфирныемостики возникаютза счет прочныхковалентныхсвязей, и этосообщает всей нуклеотиднойцепи прочностьи стабильность, что очень важно, так как в результатеэтого уменьшаетсяриск «поломок»ДНК, при еерепликации.

РНКимеет две формы: транспортную(тРНК) и рибосомную(рРНК). Они имеютдовольно сложнуюструктуру.Третья форма — это информационная, или матричная, РНК (мРНК). Всеэти формы участвуютв синтезе белка.МРНК – этоодноцепочнаямолекула, образующаясяна одной изцепей ДНК впроцессетранскрипции.При синтеземРНК копируетсятолько однацепь молекулыДНК. Нуклеотиды, из которыхсинтезируютсямРНК, присоединяютсяк ДНК в соответствиис правиламиспариванияоснований ипри участиифермента РНК– полимеразы.Последовательностьоснований вмРНК представляетсобой комплиментарнуюкопию цепи ДНК– матрицу. Длинаее может бытьразличной, взависимостиот длины полипептиднойцепи, которуюона кодирует.БольшинствомРНК существуетв клетке в течениекороткоговремени.

РибосомнаяРНК кодируетсяособыми генами, находящимисяв несколькиххромосомах.Последовательностьв рРНК сходнаяу всех организмов.Она содержитсяв цитоплазме, где образуетвместе с белковымимолекуламиклеточныеорганеллы, называемыерибосомами.На рибосомахпроисходитсинтез белка.Здесь «код», заключенныйв мРНК, транслируетсяв аминокислотнуюпоследовательностьстроящейсяполипептиднойцепи. Группы, образуемыерибосомами– полирибосомы(полисомы) –делают возможнымодновременныйсинтез несколькихмолекул полипептидовпри участииодной молекулымРНК.

Длякаждой аминокислотыимеется специфическаятРНК, и все онидоставляютсодержащиесяв цитоплазмеаминокислотык рибосомам.Таким образом, тРНК играютроль связующихзвеньев междутриплетнымкодом, содержащимсяв мРНК и аминокислотнойпоследовательностьюв полипептиднойцепи. Так какмногие аминокислотыкодируютсянесколькимитриплетами, число тРНКзначительнобольше 20 (идентифицированоуже 60). Каждаяаминокислотаприсоединяетсяк одной из своихтРНК. В результатеобразуетсяаминоацил –тРНК, в которомэнергия связимежду концевымнуклеотидомА и аминокислотойдостаточнадля того, чтобыв дальнейшеммогла образоватьсяпептидная связьс карбоксильнойгруппой соседнейаминокислоты.

--PAGE_BREAK--Генетическийкод.

Последовательностьоснований внуклеотидахДНК должнаопределятьаминокислотнуюпоследовательностьбелков. Этазависимостьмежду основаниямии аминокислотамиявляется генетическимкодом. С помощьючетырех типовнуклеотидовзаписаны параметрыдля синтезабелковых молекул.В код, состоящийиз троек оснований, входит четыреразных триплета.Доказательствотриплетностикода представилФ. Крик в 1961 г. Длямногих аминокислотсущественноезначение имееттолько первыебуквы. Одна изособенностейгенетическогокода состоитв том, что онуниверсален.У всех живыхорганизмовимеются однии те же 20 аминокислоти пять азотистыхоснований.

Внастоящее времяуспехи молекулярнойбиологии достиглитакого уровня, что стало возможноопределитьпоследовательностьоснований вцелых генах.Эта серьезнаявеха в развитиинауки, так кактеперь можноискусственноможно синтезироватьцелые гены. Этонашло применениев генной инженерии.

Биосинтезбелков.

Единственныемолекулы, которыесинтезируютсяпод прямымконтролемгенетическогоматериалаклетки, — этобелки (если несчитать РНК).Белки могутбыть структурными(кератин, коллаген)или игратьфункциональнуюроль (инсулин, фибриногени, главное, ферменты, ответственныеза регуляциюклеточногометаболизма).Именно наборсодержащихсяв данной клеткеферментовопределяет, к какому типуклеток онабудет относиться.В 1961 году двафранцузскихбиохимика Жакоби Моно, исходяиз теоретическихсоображений, постулировалисуществованиеособой формыРНК, выполняющейв синтезе белкароль посредника.В последствииэтот посредникполучил названиемРНК.

Данные, полученныес помощью различныхметодов вэкспериментах, показали, чтопроцесс синтезаРНК состоитиз двух этапов.На первом этапе(транскрипция)относительнослабые водородныесвязи междукомплиментарнымиоснованиямиполинуклеотидныхцепей разрываются, что приводитк раскручиваниюдвойной спиралиДНК и освобождениюодиночныхцепей. Одна изэтих цепейизбираетсяв качествематрицы дляпостроениякомплиментарнойодиночной цепимРНК. МолекулымРНК образуютсяв результатесвязываниядруг с другомсвободныхрибонуклеотидов.Синтезированныемолекулы мРНК, несущие генетическуюинформацию, выходят из ядраи направляютсяк рибосомам.После того, какобразовалосьдостаточноечисло молекулмРНК, транскрипцияпрекращаетсяи две цепи ДНКна этом участкевновь соединяются, восстанавливаядвойную спираль.Второй этап– это трансляция, которая происходитна рибосомах.Несколькорибосом могутприкрепитьсяк молекулемРНК, подобнобусинам нанити, образуяструктуру, называемуюполисомой.Преимуществотакого комплексасостоит в том, что при этомна одной молекулемРНК становитсявозможнымодновременныйсинтез несколькихполипептидныхцепей. Как тольконовая аминокислотаприсоединиласьк растущейполипептиднойцепи, рибосома перемещаетсяпо нитям мРНК.Молекула тРНКпокидает рибосомуи возвращаетсяв цитоплазму.В конце трансляцииполипептиднаяцепь покидаетрибосому.

Хромосомныйкомплекс человека.

НаЗемле не существуетдвух совершенноодинаковыхлюдей, за исключениемоднояйцовыхблизнецов.Причины этогомногообразиянетрудно понятьс генетическихпозиций.

Числохромосом учеловека – 46(23 пары). Еслидопустить, чтородители отличаютсяпо каждой парехромосом лишьпо одному гену, то общее количествовозможныхгенотипическихкомбинаций– 223.На самом делеколичествовозможныхкомбинацийбудет намногобольше, так какв этом расчетене учтен перекрестмежду гомологичнымихромосомами.Следовательно, уже с моментазачатия каждыйчеловек генетическиуникален инеповторим.

Половыехромосомычеловека.

Гены, находящиесяв половых хромосомах, называютсясцепленнымис полом. Явлениесцеплениягенов, локализированныхв одной хромосоме, известно подназваниемзакона Моргана.В Х-хромосомеимеется участок, для которогов У-хромосоменет гомолога.Поэтому у особимужского полапризнаки, определяемыегенами этогоучастка, проявляютсядаже в том случае, если они рецессивны.Эта особаяформа сцепленияпозволяетобъяснитьнаследованиепризнаков, сцепленныхс полом, напримерцветовой слепоты, раннего облысенияи гемофилииу человека.Гемофилия –сцепленныйс полом рецессивныйпризнак, прикотором нарушаетсясвертываниекрови. Ген, детерминирующийэтот процесс, находится вучастке Х-хромосомы, не имеющемгомолога, ипредставлендвумя аллелями– доминантнымнормальными рецессивныммутантным.

Особиженского пола, гетерозиготныхпо рецессивуили по доминанту, называют носителемсоответствующегорецессивногогена. Они фенотипическинормальны, нополовина ихгамет несетрецессивныйген. Несмотряна наличие уотца нормальногогена, сыновьяматерей-носителейс вероятностью50% будут страдатьгемофилией.

Свойствачеловеческогогенома: Мутабельность.

Изменчивостьорганизмовявляется однимиз главныхфакторов эволюции.Она служитосновным источникомдля отбораформ, наиболееприспособленныхк условиямсуществования.

Изменчивостьявляется сложнымпроцессом.Обычно биологиделят ее нанаследственнуюи ненаследственную.К наследственнойизменчивостиотносят такиеизмененияпризнаков исвойств организмов, которые приполовом размножениине исчезают, сохраняютсяв ряду поколений.К ненаследственнойизменчивости– модификациям, или флюктуациям, относят изменениясвойств и признаковорганизма, которые возникаютв процессе егоиндивидуальногоразвития подвлиянием фактороввнешней среды, сложившейсяспецифическимобразом длякаждого индивидуума, и при половомразмножениине сохраняются.

Наследственнаяизменчивостьпредставляетсобой изменениегенотипа, ненаследственная– изменениефенотипа организма.

Термин«мутация»впервые былпредложен Гугоде Фризом в егоклассическомтруде «Мутационнаятеория» (1901 –1903). Мутацией онназывал явлениескачкообразного, прерывногоизменениянаследственногопризнака. Основныеположениятеории Г. деФриза до сихпор не утратилисвоего значения, и поэтому ихследует здесьпривести:

мутация возникает внезапно, без всяких переходов;

новые формы вполне константны, т.е. устойчивы;

мутации в отличие от ненаследственных изменений (флюктуаций) не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (моды). Мутации являются качественными изменениями;

мутации идут в разных направлениях, они могут быть как полезными, так и вредными;

выявление мутаций зависит от количества особей, проанализированных для обнаружения мутаций.

Одни и те же мутации могут возникать повторно.

ОднакоГ. де Фриз допустилпринципиальнуюошибку, противопоставивтеорию мутацийтеории естественногоотбора. Оннеправильносчитал, чтомутации могутсразу даватьновые виды, приспособленныек внешней среде, без участияестественногоотбора. На самомделе мутацииявляются лишьисточникомнаследственныхизменений, служащих материаломдля естественногоили искусственногоотбора.

термин«ген» был впервыеприменен дляобозначениянаследственно-обусловленногопризнака Иогансеномв 1911 г. Связь междугеном и белком, структуракоторого определяетсяструктуройгена впервыебыла сформулированав виде гипотезы«1 ген — 1 фермент»Бидлом и Татумом.Прямые доказательстватого, что мутациигена человекавызывают изменениев первичнойструктуребелков полученыв 1949 г. Полингомпри исследованиинаследственныхгемоглобинопатий.Исследую первичнуюструктуругемоглабина, выделенногоиз эритроцитовбольных с серповидноклеточнойанемией Полингпоказал, чтоподвижностьаномальногогемоглобинав электрическомполе (электрофорез)изменена посравнению снормальной.Далее им былоустановлено, что этот эффектсвязан с заменойаминокислотывалина наглютаминовуюкислоту. С этогооткрытия началасьновая эра открытийв человеческойбиохимическойгенетикинаследственныхболезней обмена.Они вызываютсямутациями генов, которые продуцируютбелки с аномальнойструктурой, что приводитк изменениюих функций.

Большинствоорганизмовхранят генетическуюинформациюв ДНК — линейномполимере, состоящемиз 4ех различныхмономерныхединиц — дезоксирибонуклеотидами, которые сцепленыдруг с другомв цепь фосфодиэфирнымисвязями. Какбыло доказаноУотсоном иКриком, Типичнаямолекула ДНКсостоит из 2ухплинуклеотидныхцепей, каждаяиз которыхсодержит отнесколькихтысяч до несколькихмиллионовмолекул. Каждыйнуклеотид водной цеписпецифическисвязан водороднойсвязью с нуклеотидомдругой цепи.Только 2 типаспариваниянуклеотидовнайдены в ДНК: дезоксиаденозинмонофосфатс тимидинмонофосфатом(А-Т пара) идезоксигуанидинмонофосфатс дезоксицитидинмонофосфатом(Г-Ц пара). Такимобразом последовательностьнуклеотидоводной цепиточно определяетпоследовательностьв другой, и обецепи являютсякомплиментарнымиодна другой.Последовательностьчетырех нуклеотидоввдоль полинуклеотиднойцепи варьируетсреди ДНКнеродственныхорганизмови являетсямолекулярнойбазой их генетическогорасхождения.Посколькубольшинствонаследственныххарактеристикстабильнопередаетсяот родителейк потомству, последовательностьнуклеотидовв ДНК должнаточно копироватьсяпри репродукцииорганизма. Этоимеет местов обеих цепях.Последовательностьнуклеотидови отсюда генетическаяинформацияконсервируетсяв ходе процессарепликации.Так как каждыйнуклеотид вдочерних цепяхспарен специфическис комплиментарнымнуклеотидомв родительскихили матричныхцепях до того, как произойдетпроцесс полимеризации.ДНК высшихорганизмоврегулярноупаковано вструктуру, называемуюхромосомами, состоящих изнуклеопротеиновыхэлементов(нуклеосом).Хромосомыотделены отвсех другихклеточныхкомпонентовядерной мембраной.Каждый изнуклеосомныхэлементовсостоит изчетырех, иногдапяти белковыхсубъединиц, называемыхгистонами, которые образуютстержневуюструктуру, вокруг которого«наматывается»примерно 140 парнуклеотидовгеномной ДНК.Структурагистоновхарактеризуетсявысокой консервативностьюв царстве эукариотов.Двуспиральнаямодель ДНКопределяетспособ, путемкоторого генымогут бытьреплицированыдля передачипотомства.Процесс репликацииявляется сложным, но концептуальнопростым. Двенити ДНК разделяются, и каждая копируетсясерией ферментов, которые вставляюткомплиментарныеоснованиянапротив каждогооснования наисходной(родительской)цепи ДНК. Такимобразом двеидентичныедвойные спиралиобразуютсяиз одной – вэтом состоитпроцесс репликации.ДНК «делает»РНК, этот процессназываетсятранскрипцией, а РНК «делает»белок, этотпроцесс называетсятрансляцией.Последовательностьоснования вспецифическомгене ультимативнодиктует последовательностьаминокислотв специфическомбелке этоколлинеарностьмежду молекулойДНК и белкомдостигаетсяпосредствомгенетическогокода. Четыретипа основанийДНК собранныев группы изтрех образуеттриплет, каждыйиз которыхобразует кодовоеслово, или кодон, который определяетвключение однойаминокислотыв структурукодируемогобелка, такимспособом определяетсявключениекаждой из 20аминокислот, которые встречаютсяв белках. 64 различныхтриплета существуютдля 20 аминокислот, что определяетсвойствагенетическогокода. Такимобразом большинствоаминокислотопределяетсяболее чем однимкодоном, нокаждый кодонполностьюспецифичен.

Хотяв настоящеевремя вопросо природе генавыяснен неокончательно, тем не менеепрочно установленряд общихзакономерностеймутированиягена. Мутациигенов возникаюту всех классови типов животных, высших и низшихрастений, многоклеточныхи одноклеточныхорганизмов, у бактерий ивирусов. Мутационнаяизменчивостькак процесскачественныхскачкообразныхизмененийявляется всеобщейдля всех органическихформ.

Свойствачеловеческогогенома: Изменчивость.

Изменчивостьюназывают всюсовокупностьразли­чий потому или иномупризнаку междуорганизма­ми, принадлежащимик одной и тойже природнойпопуляции иливиду. Поразительноеморфологичес­коеразнообразиеособей в пределахлюбого видапривлекловнимание Дарвинаи Уоллеса вовремя их путешествий.Закономерный, предсказуемыйхарак­терпередачи такихразличий понаследствупослу­жил основойдля исследованийМенделя. Дарвинустановил, чтоопределенныепризнаки могутразви­ватьсяв результатеотбора, тогдакак Мендельобъяснил механизм, обеспечивающийпередачу изпоколения впоколениепризнаков, покоторым ведетсяотбор.

Мендельописал, какимобразом наследственныефакторы определяютгенотип организма, который в процессеразвития проявляетсяв структурных, фи­зиологическихи биохимическихособенностяхфено­типа. Еслифенотипическоепроявлениелюбого при­знакаобусловленов конечномсчете генами, контро­лирующимиэтот признак, то на степеньразвития определенныхпризнаков можетоказыватьвлияние среда.

Изучениефенотипическихразличий влюбой боль­шойпопуляциипоказывает, что существуютдве формыизменчивости- дискретнаяи непрерывная.Для изученияизменчивостикакого-либопризнака, напримерроста у человека, необходимоизмерить этотпризнак у большогочисла индивидуумовв изучаемойпопуляции.Результатыизмеренийпред­ставляютв виде гистограммы, отражающейрас­пределениечастот различныхвариантов этогопри­знака впопуляции. Нарис. 4 представленыти­пичныерезультаты, получаемыепри такихисследо­ваниях, и они нагляднодемонстрируютразличие междудискретнойи непрерывнойизменчивостью.

Дискретнаяизменчивость

Некоторыепризнаки впопуляциипредставленыограниченнымчислом вариантов.В этих случаяхразличия междуособями четковыражены, апро­межуточныеформы отсутствуют; к таким призна­камотносятся, например, группыкрови у человека, длина крыльеву дрозофилы, меланистическаяи светлая формыу березовойпяденицы (Bistonbetularia), длинастолбика упервоцвета(Primula) ипол у животныхи растений.Признаки, длякоторых характернадискретнаяизменчивость, обычно кон­тролируютсяодним или двумяглавными генами, у которых можетбыть два илинесколькоаллелей, и внешниеусловия относительномало влияютна их фенотипическуюэкспрессию.

Посколькудискретнаяизменчивостьограниченанекоторымичетко выраженнымипризнаками, ее называюттакже качественнойизменчивостьюв от­личие отколичественной, или непрерывной,измен­чивости.

/>

А Б

Рисунок1. Гистограммы, отражающиераспределениечастот в случаепрерывистой(А) и не прерывистой(Б) изменчивости.

Непрерывнаяизменчивость

Помногим признакамв популяциинаблюдаетсяполный рядпереходов отодной крайностик другой безвсяких разрывов.Наиболее яркимипримерзлаяслужат такиепризнаки, какмасса (вес), линейныеразмеры, формаи окраска организмав целом илиотдельных егочастей. Частотноераспределениепо признаку, проявляющемунепрерывнуюизменчивость, соответствуеткривойнормальногораспределения.Большинствочленов популяциипопадает всреднюю частькривой, а на ееконцах, соответствующихдвум крайнимзначениямданного признака, находитсяпримерноеодинаковое(очень малое)число особей.Признаки, длякоторых характернанепрерывнаяизменчивость, обусловленысовместнымвоздействиеммногих генов(полигенов) ифакторов среды.Каждый из этихгенов в отдельностиоказывает оченьнебольшоевлияние нафенотип, носовместно онисоздают значительныйэффект.

Влияние среды

Главныйфактор, детерминирующийлюбой фенотипическийпризнак, — этогенотип. Генотипорганиз­маопределяетсяв момент оплодотворения, но сте­пеньпоследующейэкспрессииэтого генетическогопотенциалав значительноймере зависитот внеш­нихфакторов, воздействующихна организмво время егоразвития. Так, например, использованныйМенделем сортгороха с длиннымстеблем обычнодостигал высоты180 см. Однако дляэтого ему необходимыбыли соответствующиеусловия — осве­щение, снабжение водойи хорошая почва.При отсутствииоптимальныхусловий (приналичии ли­митирующихфакторов) генвысокого стебляне мог в полноймере проявитьсвое действие.Эффект взаи­модействиягенотипа ифакторов средыпродемон­стрировалдатский генетикИогансен. Вряде эк­спериментовна карликовойфасоли он выбирализ каждогопоколениясамоопылявшихсярастений са­мыетяжелые и самыелегкие семенаи высаживалих для полученияследующегопоколения.Повторяя этиэкспериментына протяжениинесколькихлет, он обнаружил, что в пределах«тяжелой» или«легкой» селекционнойлинии семенамало различалисьпо среднемувесу, тогда каксредний вессемян из разныхлиний сильноразличался.Это позволяетсчитать, чтона фенотипическоепроявлениепри­знакаоказываютвлияние какнаследственность, так и среда. Наосновании этихрезультатовможно определитьнепрерывнуюфенотипическуюизменчи­востькак «кумулятивныйэффект варьирующихфак­торов среды, воздействующихна вариабельныйгенотип». Крометого, эти результатыпоказывают, что степеньнаследуемостиданного признакаопре­деляетсяв первую очередьгенотипом. Чтокасается развитиятаких чисточеловеческихкачеств, какин­дивидуальность, темпераменти интеллект, то, судя по имеющимсяданным, онизависят какот наслед­ственных, так и от средовыхфакторов, которые, взаимодействуяв различнойстепени у разныхин­дивидуумов, влияют наокончательноевыражениепризнака. Именноэти различияв тех и другихфакторах создаютфенотипическиеразличия междуиндивидуумами.Мы пока еще нерасполагаемдан­ными, которыетвердо указывалибы на то, чтовлияние каких-тоиз этих фактороввсегда преоб­ладает, однако среданикогда неможет вывестифенотип запределы, детерминированныегеноти­пом.

    продолжение
--PAGE_BREAK--Источникиизменчивости

Необходимоясно представлятьсебе, что взаимо­действиемежду дискретнойи непрерывнойизменчи­востьюи средой делаетвозможнымсуществованиедвух организмовс идентичнымфенотипом.Механизм репликацииДНК при митозестоль близокк совершенству, что возможностигенетическойизменчивостиу организмовс бесполымразмножениемочень малы.Поэтому любаявидимая измен­чивостьу таких организмовпочти наверноеобуслов­ленавоздействиямивнешней среды.Что же касаетсяорганизмов, размножающихсяполовым путем, то у них естьширокие возможностидля возникновениягенетическихразличий. Практическинеограничен­нымиисточникамигенетическойизменчивостислу­жат двапроцесса, происходящиево время мейоза:

Реципрокный обмен генами между хромата- дамп гомологичных хромосом, который может про­исходить в профазе 1 мейоза. Он создает новые группы сцепления, т.е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей.

Ориентация пар гомологичных хромосом (бивалентов) в экваториальной плоскости веретена в метафазе I мейоза определяет направление, в ко­тором каждый член пары будет перемещаться в анафазе I. Эта ориентация носит случайный харак­тер. Во время метафазы II пары хроматид опять- таки ориентируется случайным образом, и этим определяется, к какому из двух противоположных полюсов направится та или иная хромосома во время анафазы II. Случайная ориентация и после­дующее независимое расхождение (сегрегация) хро­мосом делают возможным большое число различ­ных хромосомных комбинаций в гаметах; число это можно подсчитать.

Третийисточник изменчивостипри половомраз­множении- это то, что слияниемужских и женскихгамет, приводящеек объединениюдвух гаплоидныхнаборов хромосомв диплоидномядре зиготы, про­исходитсовершеннослучайнымобразом (вовсяком случае, в теории); любаямужская гаметапотен­циальноспособна слитьсяс любой женскойга­метой.

Этитри источникагенетическойизменчивостии обеспечиваютпостоянную«перетасовку»генов, ле­жащуюв основе происходящихвсе времягенети­ческихизменений.Среда оказываетвоздействиена весь рядполучающихсятаким образомфенотипов, ите из них, которыелучше всегоприспособленык данной среде, преуспевают.Это ведет кизменениямчастот аллелейи генотиповв популяции.Однако этиисточникиизменчивостине порождаюткрупных измененийв генотипе, которые необходи­мы, согласно эволюционнойтеории, длявозник­новенияновых видов.Такие изменениявозникают врезультатемутаций.

Наследственныеболезни (диагностика, профилактика, лечение)

Известноеобщее положениео единствевнутреннегои внеш­негов развитии исуществованиинормальногои больного орга­низмовне теряет своего значенияприменительнок наследствен­ным, передающимсяот родителейк детям, болезням, как бы ни казалисьтакие болезнизаранее детермированнымпатологическиминаследственнымизадатками. Однако этоположениетребует болеедетальногоразбора, посколькуоно не стольоднозначнопо отно­шениюк разным формамнаследственныхболезней и вто же времяприменимо в определенной степени дамек таким формампатоло­гии, которые кажутся обусловленными только болезнетворнымифакторамивнешней среды. Наследственностьи среда оказываютсяэтиологическимифакторами илииграют рольв патогенезе любого заболеваниячеловека, но доля их участияпри каждойболезни своя, причем чембольше доляодного фактора, тем меньшедруго­го. Всеформы патологиис этой точкизрения можноразделить начетыре группы, между которыминет резкихграниц.

Первуюгруппу составляютсобственнонаследственныеболез­ни, укоторых этиологическуюроль играет патологический ген, роль средызаключаетсяв модификациилишь проявленийзаболева­ния.В эту группувходят моногеннообусловленныеболезни (та­киекак, например, фенилкетонурия, гемофилия), а также хро­мосомныеболезни.

Втораягруппа- этотоже наследственныеболезни, обуслов­ленныепатологическоймутацией, однакодля их проявлениянеоб­ходимоспецифическое воздействие среды. В некоторыхслучаях такое«проявляющее»действие средыочень наглядно, и с исчезно­вениемдействия средовогофактора клиническиепроявленияста­новятсяменее выраженными. Таковы проявления недостаточностигемоглобинаHbS у его гетерозиготныхносителей припониженномпарциальномдавлении кислорода. В других случаях (например, приподагре) для проявления патологическогогена необходимодлительноенеблагоприятноевоздействиесреды (особенности пи­тания).

Третьюгруппу составляетподавляющеечисло распространен­ныхболезней, особенноболезней зрелогои преклонноговозраста(гипертоническаяболезнь, язвенная болезнь желудка, боль­шинствозлокачественныхобразованийи др.).Основнымэтиологи­ческимфактором в ихвозникновениислужит неблагоприятноевоз­действиесреды, однако, реализациядействия факторазависит отиндивидуальнойгенетическидетерминируемойпредрасположенностиорганизма, в связи с чемэти болезниназываютмультифакториальными, или болезнямис наследственнымпредрасположением.Не­обходимоотметить, что разные болезнис наследственнымпред­расположениемнеодинаковыпо относительной роли наследствен­ностии среды. Среди них можно былобы выделитьболезни сослабой, умереннойи высокой степенью наследственного пред­расположения.

Четвертаягруппа болезней — это сравнительно немногие формыпатологии, в возникновениикоторых исключительнуюроль играетфактор среды.Обычно этоэкстремальныйсредовой фактор, по отношениюк действиюкоторого организмне имеет средствза­щиты (травмы, особо опасныеинфекции).Генетическиефакторы в этомслучае играютроль в теченииболезни, влияютна ее исход.

Рассмотримболее подробновсе эти четырегруппы.

Кхромосомнымболезнямотносят формыпатологии, которые клиническивыражаютсямножественнымипороками развития, а в качествегенетической основы имеютотклоненияот нормальногосодержанияв клетках организмаколичествахромосомногоматериала, т.е.обусловленыгеномными илихромосомнымимутациями.

Большинствохромосомныхболезней являютсяспорадическими,возникающимизаново вследствиегеномной(хромосомной)мутации в гаметездоровогородителя илив первых деленияхзиготы, а ненаследуемымив поколениях, что связанос высокой смертностьюбольных вдорепродуктивномпериоде. Фенотипическуюоснову хро­мосомныхболезней составляютнарушенияраннего эмбриональногоразвития. Поэтомупатологическиеизмененияскладываютсяеще в пренатальномпериоде развития организма илибо обусловливаютгибель эмбрионаили плода, либосоздают основную клиническуюкартину заболеванияуже у новорожденного.Роль хромосомнойпа­тологиив пренатальнойгибели эмбрионовили плодов у человека велика.В среднем около40% диагностируемыхспонтанныхабортов обусловленыхромосомнымдисбалансом. Около6% всехмертворож­денныхимеют хромосомныеизменения. На1000 живорожденныхмла­денцев3-4 имеютхромосомныеболезни. Есливсе случаимножест­венныхпороков развития среди новорожденныхпринять за100%, то35-40% будутсоставлятьвызванныенарушениемсостоянияхро­мосом.

Всехромосомныеболезни поэтому признакуможно разделитьна две большиегруппы: вызванныеизменениемчисла хромосомпри сохраненииструктурыпоследних(геномныемутации) и обуслов­ленныеизменениемструктурыхромосомы(хромосомныемутации).У человекаописаны всеизвестные видымутаций обоихтипов.

Численныенарушения могутсостоять визмененииплоидностихромосомногонабора и в отклонениичисла хромосомот диплоидногопо каждой их паре в сторонууменьшения(моносомия) илиувеличения(полисемия).Геномные мутациипо отдельнымхромосо­маммногочисленны, они составляютосновную массухромосомныхболезней. Полныемоносомиинаблюдаютсяпо Х-хромосоме, приводя к развитиюсиндромаШэрешевского-Тернера.

Этотсиндром развиваетсяпри полной Х-моносомии, когда все клетки или их большинствоимеют хромосомныйнабор. К Клиническимипроявлениямиэтого синдромаявляются отсутствиеу женщин обычныхвторичныхполовых признаков, низкий рост, сбли­женныесоски, нарушенияскелета, бесплодие, разнообразныепо­роки внутреннихорганов.

Наиболееполно изученатрисомия по 21-ой хромосомеили, как ее ещеназывают, болезньДауна. Эта аномалия, названная такпо имени врача, впервые описавшегоее в1866 году, вызыва­етсяне расхождением хромосом.

К числу ее симптомовот­носятсязадержка умственногоразвития, пониженнаясопротивляе­мостьболезням, врожденныесердечныеаномалии, короткоекоре­настоетуловище итолстая шея, а также характерныескладки ко­жинад внутреннимиуглами глаз, что создаетвнешнее сходствос представителямимонголоидной расы. Синдром Дауна и другиесходные аномалиичаще встречаютсяу детей, рожденныхнемолоды­миженщинами. Точная причинаэтого неизвестна, но, по-видимо­му, она как-то связанас возрастомяйцеклетокматери. ЧислоХ-хромосом уиндивида можетдоходить до5 с сохранением его жизнеспособности.

Структурныеперестройкихромосом, какогобы вида они нибыли, вызываютнарушенияразвития организмавследствиеили не­достаткачасти материалапо данной хромосоме (частичная моносомия)или его избытка(частичнаятрисомия).

Как пример можно привести Х-полисомию при отсутствииУ-хромосомы.Такие организмыимеют хромосомныйнабор47,XXX и хотявнешне женщинывыглядят нормальнои они плодовиты, но у них отмечаетсяумственнаяотсталость.

ПрисиндромеКлайнфельтера(47, ХХУ) мужчинаобладает не­которымивторичными женскими подовымипризнаками, бесплоден, яички слаборазвиты, волосна лице мало, иногда развиваютсямолочные железы, обычно низкийуровень умственногоразвития.

Прихромосомномнаборе 47.ХУУмужчины имеютвысокий рост, различныйуровень умственногоразвития, иногдаобладаютпсихо­патическимичертами илипроявляютсклонностьк мелким правона­рушениям.

Генныеболезни делятсяна две большиегруппы: болезни с выясненнымпервичнымбиохимическимдефектом иболезни сневы­ясненнымпервичнымбиохимическим дефектом. К первой группепринадлежатнаследственныеболезни обменавеществ, биосинтезабелка, ферментов.

Примеромнаследственных дефектов обменауглеводовявля­етсягалактоземия.Одним из путейобмена моносахаридовв орга­низмеявляется превращение 0-галактозы, которая поступаетв организм спищей (образуетсяв кишечникепри ферментивномгид­ролизепищевой лактозы), в 0«глюкозу. Процесс превращениясостоит изнесколькихэтапов и можетпрерваться при недоста­точностифермента галактоэо-1-фосфатуридилтрансфераэы. Чаще всегомутация ведет к недостаточной активности фермента (10-12%нормального уровня). Биохимическийпатогенезболезни включаетнакоплениегалактозы вразных тканяхи в крови, чтоведет к нарушениюиспользованияглюкозы в печени, почках и го­ловноммозгу. Галактоземия встречаетсясреди новорожденныхс частотой1 на35-150 тыс. рождений. Заболеваниеразвиваетсяпосле рожденияпри вскармливаниимладенца, посколькус молоком поступаетлактоза- источникнеметаболируемойгалактозы. Вре­зультатеу ребенка возникаютрвота и понос, приводящиек обез­воживаниюорганизма, ипостепенноеразвитие умственной отста­лостина фоне общейдистрофии. Еслис помощью соответствующейдиеты, в которойпредусмотренополное исключениемолочногоса­хара, ребенокпоправляется, в дальнейшемс возрастомпоявляет­сявторой метаболическийпуть превращениягалактозы в глюко­зу- приучастии ферментауридилтрансфераэы.

Наследственныеаминоацидопатии (наследственные дефекты обменааминокислот) составляют самую большую группу наследственныхдефектов обмена. К началу1985 годаих список насчитывалоколо60 различныхнозологических единиц, и хотякаждая из них встречаетсяредко(1:20000 — 1:100000новорож­денных), в суммеони составляют значительнуючасть наследст­венныхдефектов обмена.

Фенилкетонурия.Клинически эта болезнь была впервыеописана в1934 году, однако лишьспустя19 летбыло установле­но, что этот наследственныйдефект связан с недостаточностьюфенилаланин-4-гидроксилаэы.В норме избыток фенилаланина, поступившегос пищей и неиспользованногодля синтезабелка, с помощьюуказанногофермента превращаетсяв тирозин. Убольных фенилкетонурииэта аминокислотанакапливаетсяв крови. Повыше­ниеуровня содержанияфенилаланинасамо по себене опасно, нооно стимулируетнеобычныереакции, врезультатекоторых в ор­ганизменакапливаетсякетопроизводныефенилаланина. Они и вы­зываютповреждениянервной тканиу новорожденных и развитиеумственнойотсталостив дальнейшем.Поэтому есливовремя обна­ружитьналичие этойболезни и исключитьиз пищи фенилаланин, ребенок будетразвиватьсянормально. Существуетнесколькоме­тодов диагностикифенилкетонурии. Наибольшее распространениеполучилимикробиологическиетесты.

Витаминывыполняют ролькофакторов, простетическихгрупп, многихферментов. Недостаточное поступлениеих с пищей резкоснижает активностьсоответствующихобменных процессов. Возни­кающиепри этом заболеванияназывают авитаминозоми легко ле­чатс помощью введенияв организмнедостающихвитаминов.Одна­ко существуютвитаминонезависимыеавитаминозы, при которыхта­кие мерыне оказываютэффекта. Причинытаких заболеваний, а они, как правило, являются наследственными, были раскрытыпосле тщательногоизучения метаболизмавитаминов. Прежде чемвыступить в качестве кофермента, витамин специальнымитранспортнымибелками долженбыть извлечениз кишечникаи пе­реправленв кровяноерусло. Там онподвергаетсяферментативноймодификациии только потом может связаться с апоферментом(еслиего структура не изменена), превратив егов активныйфермент. Каждыйиз генов, кодирующихбелки, ответственныеза эти превращения, может бытьинактивировансоответствующейму­тацией. Этигенетическиенарушенияпорождаютзаболевания, для лечениякоторых необходимовводить в организм готовые коферменты.Разработкаметодов лечениядолжна базироватьсяна точ­ном знании путей метаболизмаданного витамина. Самая труднаяситуация возникаетпри пораженииапофермента. Сейчас нет эф­фективныхспособов, позволяющихсправитьсяс такой патологией.

Примеромнаследственныхдефектовциркулирующихбелковяв­ляетсясерповидно-клеточнаяанемия. Белковаячасть любыхгемоглобинов(НЬ) человекасостоит из двух цепей глобина, причем каждыйпостроен издвух полипептидныхцепей. Гемоглобинчело­векапостроен издвух альфа- идвух бетацепей. При серповидно-клеточнойанемии валинв бета-положениизаменяетсяна глуталиновуюкислоту. Этазамена обуславливаетпониженнуюраство­римостьгемоглобина. Гетерозиготные носители НЬS в обычных условияхклиническиздоровы, т. к. в крови содержитсяи нормальный HbA; аномалия начинаетпроявлять себялишь в условияхпониженногодавления (вгорах). У гомозиготс ранних летраз­виваетсяхарактернаякартина хронической анемии с расстройст­вамикровообращенияи тромбозами.ГемоглобинHbSчасто обнару­живаетсяу населениярегионов, гдераспространенамалярия, таккак он являетсянечувствительнымк малярийномуплазмодию.

Примеромнаследственной болезни сневыясненнымпервичнымбиохимическимдефектом являетсяахондроплазия.Она представля­етсобой примернаследственнойболезни с твердоустановленнымдоминантнымтипом наследования. Однако из-зарезко сниженнойспособностибольных иметьпотомствопрактическив80-95% слу­чаевэто заболеваниесвязано с новымивозникающимимутациями.

Ахондроплаэия- одна из наследственныхболезней костнойсистемы клиническаякартина ееобусловленааномальнымростом и развитиемхрящевой ткани, главным образомв эпифизахтрубча­тыхкостей и основаниячерепа. О биохимической природе этойболезни ничегоне известно, если не считатьсведений оразлич­ныхотклоненияхв активностиряда ферментов, значение которыхостается поканевыясненным.

Патологияроста указанныхкостей определяет характернуюклиническуюкартину, полностьювырешеннуюу больных вполовоз­реломвозрасте:1) низкийрост (обычнодо120 см)при сохране­ниинормальнойдлины туловища;2) макроцефалия, бугристаямоз­говая частьчерепа и характерноелицо; 3) резкое укорочениеверхних и нижнихконечностей, особенно за счет бедреннойи плечевойкости, с ихдеформациейи утолщением.

Кмультифакториальным, или болезнямс наследственнымпредрасположениемотноситсяшизофрения.Она занимаетсреди эн­догенныхфункциональныхпсихозов ведущееместо по частоте(бо­лее1%). Семейныйхарактер заболеваемостишизофрениейи учас­тиенаследственныхфакторов в ееэтиологии давноне вызываетсомнений, однако, как и для других болезней снаследственнымпредрасположением, генетическаяприрода предрасположенияоста­ется доконца не расшифрованной.В последниегоды генетическиезакономерностишизофрении активно изучалисьсоветскимииссле­дователямипод руководствомМ. Е. Вартаняна, и эти исследованияпродолжаютсяи поныне.

Какуже подчеркивалось, по мере развития медицины нас­ледственныезаболеваниясоставляютвсе большую долю в общейпатологиичеловека. Большинствонаследственныхболезней имеетхроническоетечение, вследствие чего повторнаяобращаемостьтаких больныхвысока. В тоже время, как показывает анализ контингентабольных, наследственные формы диагностируютсяне всегда дажев клиническихусловиях. Вопределеннойстепени этопонятно, посколькудиагностиканаследственнойпатологии- этоочень сложныйи трудоемкийпроцесс.

Трудностидиагностики обусловленыпрежде всеготем, что нозологическиеформы наследственныхболезней оченьмногообраз­ны(около2000) икаждая из ниххарактеризуетсябольшим разно­образиемклиническойкартины. Так, в группе нервныхболезней известноболее 200 наследственныхформ, а в дерматологииих более250. Некоторыеформы встречаютсякрайне редко, и врач в своейпрактике можетне встретитьсяс ними. Поэтомуон должен знатьосновные принципы, которые помогутему заподозрить не­часто встречающиесянаследственныезаболевания, а после допол­нительныхконсультацийи обследованийпоставить точный диаг­ноз.

Диагностиканаследственныхболезней основываетсяна дан­ныхклинического, параклиническогои специальногогенетическо­гообследования.

Приобщем клиническомобследованиилюбого больногопоста­новкадиагноза должназавершитьсяодним из трех заключений:

четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания;

че­тко поставлен диагноз наследственного заболевания;

имеется подозрение, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.

Первыедва заключения составляютподавляющуючасть приобследованиибольных. Третьезаключение, как правило, требует примененияспециальныхдополнительныхметодов обследо­вания, которые определяютсяврачом-генетиком.

Полногоклинического обследования, включая параклиническое, обычно достаточнодля диагностикитакого наследствен­ногозаболевания, как ахондроплаэия.

Втех случаях, когда диагнозбольному непоставлен ине­обходимоуточнить его, особенно приподозрениина наследствен­нуюпатологию, используютследующиеспециальныеметоды:

1.Подробноеклинико-генеалогическоеобследование прово­дитсяво всех случаях, когда при первичномклиническомосмотре возникаетподозрениена наследственноезаболевание.Здесь следуетподчеркнуть, что речь идето подробномобследовании чле­нов семьи.Это обследованиезаканчивается генетическиманали­зом егорезультатов.

2.Цитогенетическоеисследованиеможет проводитьсяу ро­дителей, иногда у другихродственникови плода. Хромосомныйнабор изучаетсяпри подозрении на хромосомную болезнь дляуточнениядиагноза. Большую роль цитогенетического анализа составляетпренатальнаядиагностика.

3.Биохимическиеметоды широкоприменяютсяв тех случаях, когда имеетсяподозрениена наследственныеболезни обмена ве­ществ, нате формы наследственныхболезней, прикоторых точноустановленыдефект первичногогенного продуктаили патогенети­ческоезвено развитиязаболевания.

4.Иммуногенетическиеметоды применяют для обследованияпациентов и их родственниковпри подозрениина иммунодефецитныезаболевания, при подозрениина антигеннуюнесовместимостьматери и плода, при установленииистинногородительствав слу­чаяхмедико-генетическогоконсультированияили для определениянаследственногопредрасположенияк болезням.

5.Цитологическиеметоды применяютсядля диагностикипока еще небольшойгруппы наследственныхболезней, хотявозможностиих достаточновелики. Клеткиот больныхможно исследоватьне­посредственноили послекультивированияцитохимическими, ради­оавтографическимии другими методами.

6.Метод сцеплениягенов применяетсяв тех случаях, когда в родословнойимеется случайзаболеванияи надо решитьвопрос, унаследовалли пациентмутантный ген. Это необходимознать в случаяхстертой картинызаболеванияили позднегоего проявле­ния.

Длительноевремя диагнознаследственнойболезни оставалсякак приговор обреченности больному и егосемье. Несмотряна успешнуюрасшифровкуформальнойгенетики многихнаследственныхзаболеваний, лечение их оставалось лишь симптоматическим.Впервые С. Н.Давиденковеще в 30-х годахуказал на ошибочностьточки зренияо неизлечимостинаследственныхболезней. Онисхо­дит изпризнания ролифакторов внешнейсреды в проявлениинас­ледственнойпатологии.Однако отсутствиесведений о патогене­тическихмеханизмахразвития заболеванийв тот период ограни­чиваловозможностиразработкиметодов, и всепопытки, несмотряна правильныетеоретическиеустановки, оставались длительноевремя эмпирическими.В настоящеевремя благодаряуспехам гене­тикив целом (всехее разделов)и существенномупрогрессутеоретическойи клиническоймедицины можно утверждать, что уже многиенаследственныеболезни успешнолечатся. Общиеподходы к лечениюнаследственныхболезней остаютсятеми же, что иподхо­ды клечению болезнейдругого происхождения.Тут можно выде­литьтри подхода: симптоматическое, патогеническое, этиологи­ческое.

Симптоматическоелечение применяют привсех наследствен­ныхболезнях, дажеи там, где имеютсяметоды патогеническойтерапии. Для многих форм патологиисимптоматическоелечение являетсяединственным.

Лекарственнаясимптоматическая терапия — наиболеечасто используемыйприем, разнообразный в зависимостиот форм нас­ледственныхболезней: применениеанальгина при наследственныхформах мигрени, специфическихтранквилизаторовпри психическихзаболеваниях, пилокарпинапри глаукоме, специальныхмазей при кожныхболезнях и т.д. Успехи этогораздела терапии связаны с прогрессомфармакологии, обеспечивающейвсе более широкийвы­бор лекарств.О другой стороны, расшифровкапатогенеза каждой болезнипозволяетпонять причинувозникновениясимптомов, ана этой основелекарственнаякоррекциясимптомовстановитсяболее тонкой.В качествепримера можнопривестисимптоматическоеле­чение муковисцидоза.

Когдабыло выяснено, что при муковисцидоэеобразуетсяочень густаяслизь в протокахэндокринных желез бронхов, то для облегчениясостояния такимбольным сталиназначатьвещест­ва, разжижающиеслизь(муколитическиевещества).

Хирургическоесимптоматическое лечение занимаетсущест­венноеместо в лечениинаследственнойпатологии, особенновы­ражающейсяв виде врожденных пороков развитияили системныхпораженийскелета. Так, например, переливаниекрови при талассемиях, пластическиеоперации принезаращенииверхней губы, удаление катаракты- всеэто примерысимптоматическоголечения.

Вобщей форме виды хирургическойпомощи больнымс нас­ледственнойпатологиеймогут быть трехвидов: удаление(опухо­ли и др.); коррекция(незаращениеверхней губы, врожденныепо­роки сердцаи др.); трансплантация(комбинированная иммуннаянедостаточностьи др.).

Внекоторыхслучаях хирургическаяпомощь выходитза рамки симптоматическоголечения, приближаясь по своему характерук патогенетическому.

Многиевиды физических методов лечения (теплолечение, разные видыэлектротерапиии др.)применяютсяпри наследствен­ныхзаболеванияхнервной системы, наследственныхболезнях об­менавеществ, заболеванияхскелета. Ксимптоматическомулече­нию можно отнести ирентгенорадиологическое облучение принаследственнообусловленныхопухолях дои после хирургическоговмешательства.

Возможностисимптоматическоголечения длямногих болезнейеще далеко неисчерпаны, особенно вобласти лекарственной, дие­тическойи хирургическойпомощи.

Лечениемногих болезнейпо принципувмешательствав пато­генезболезнейвсегда эффективнее симптоматического. Однако следуетпонимать, чтони один изсуществующихныне методовне устраняетпричину заболевания, так как не восстанавливаетструктуруповрежденныхгенов. Действиекаждого из нихпродол­жаетсясравнительнокороткое время, поэтому лечение должно бытьнепрерывным. Кроме того, приходитьсяпризнатьограничен­ностьвозможностейсовременноймедицины: ещемногие наследст­венныеболезни неподдаютсяэффективному купированию. Особые надеждыв связи с этимвозлагают наиспользованиеметодов ген­нойинженерии длявведения нормальных, неизмененных генов в клеткибольного человека.Таким путем можно будет добитьсякардинальногоизлеченияданного больного, но, однако это дело будущего.

Внастоящее времясуществуютследующиеосновные направле­ниятерапии наследственныхболезней.

1.Полное иличастичноеустранениеиз пищи субстратаили предшественникасубстратаблокированной метаболической реак­ции. Этот прием используетсяв случаях, когдаизбыточноена­коплениесубстратаоказываеттоксичноедействие на организм. Иногда(особенно когдасубстрат неявляетсяжизненнонеобходимыми может синтезироватьсяв достаточномколичествеобходнымипутями) такаядиетотерапияоказывает оченьхороший эффект.Ти­пичный пример- галактоземия. Несколькосложнее дело обстоит прифенилкетонурии. Фенилаланин — незаменимаяаминокислота, поэтому еенельзя полностьюисключать изпищи, а надоиндиви­дуальноподбирать длябольного минимальнонеобходимуюдозу фенилаланина.

2.Восполнение кофакторовизвне с цельюповышенияактив­ностифермента. Чащевсего речь идето витаминах.Дополнитель­ноеих введениебольному снаследственнойпатологиейдает по­ложительныйэффект, когдамутация нарушаетспособностьфермен­тасоединяться с активированнойформой витаминапри витаминчувствительныхнаследственныхавитаминозах.

3.Нейтрализация и устранениеэкскрециитоксическихпро­дуктов, накапливающихсяв случае блокирования их дальнейшегометаболизма.К числу такихпродуктовотносится, например, медьпри болезниВильсона-Коновалова. Для нейтрализациимеди боль­номувводят пеницилламин.

4.Искусственноевведение в организм больного продуктаблокированнойу него реакции. Например, прием цитидиловойкислоты приоротоацидурии(заболевание, при котором страдает синтезпиримидинов) устраняетявления мегалобластическойане­мии.

5.Воздействиена „испорченные“молекулы. Этотметод при­меняетсядля лечениясерповидно-клеточнойанемии и направленна уменьшениевероятности образования кристалловгемоглобина3. Ацетилсалициловаякислота усиливаетацетилированиеHbSи таким путемснижает его гидрофобность, обусловливающую агрегациюэтого белка.

6.Введениеотсутствующегогормона илифермента.Первона­чальноэтот метод былразработани до сих поруспешно применя­етсядля лечениясахарногодиабета введениемв организмболь­ногоинсулина. Позднеедля подобныхцелей сталиприменятьдру­гие гормоны.Использованиезаместительнойферментотерапии, од­нако, несмотряна всю еепривлекательность, наталкивается на ряд трудностей: 1) далеко не во всех случаяхимеется способдоставитьфермент в нужныеклетки и одновременнозащитить егоот деградации; 2) еслисинтез собственногофермента полностьюподавлен, экзогенныйфермент придлительномведении инактивируетсяиммунной системойбольного;3) получениеи очисткадос­таточногоколичестваферментовзачастую самопо себе являетсясложной задачей.

7.Блокированиепатологическойактивностиферментов спо­мощью специфическихингибиторов или конкурентное торможениеаналогамисубстратовданного фермента.Этот методлечения при­меняетсяпри избыточной активации систем свертываниякрови, фибринолиза, а также приосвобождении из разрушенных клеток лизосомальныхферментов.

Сопоставлениемолекулярных механизмов, поражаемых при наследственныхзаболеваниях, с используемыми для их лечениятерапевтическимиметодами показывает, чтоеще далеко не все основныесимптомы генетическиобусловленныхболезней человекав настоящеевремя могутбыть устранены. Можно надеяться, что дальнейшееизучение молекулярныхпроцессов, лежащих в основенаследственныхзаболеваний, в будущем приведетк значительномурасширениюарсенала методовлечения.

Несмотряна успехисимптоматическогои патогенетическоголечения наследственныхболезней, вопросо возможностиих этио­логическоголечения неснимается. Ичем большебудет прогресстеоретическойбиологии, тем чаще будетподниматьсявопрос о радикальном, т. е. этиологическом, лечении наследственныхбо­лезней.

Этиологическоелечение любыхнаследственныхболезней яв­ляетсянаиболее оптимальным, поскольку оноустраняетпервопри­чинузаболеванияи полностьюизлечиваетего. Однакоустранениепричины наследственного заболевания означает такоесерьезное»маневрирование"с генетическойинформациейв живом организмечеловека, как«включение»нормальногогена (или подсадкуего), «выключение»мутантногогена, обратнаямутация патологическогоаллеля. Этизадачи достаточнотрудны дажедля манипулированияс прокариотами.К тому же, чтобыпровестиэтиологическоелече­ние какого-либо наследственного заболевания, надо изменитьструктуру ДНКне в одной клетке, а во всех функционирующихклетках(и толькофункционирующих!).Прежде всего, для этого нужнознать, какоеизменение вДНК произошлопри мутации, т.е. наследственнаяболезнь должнабыть записанав химических фор­мулах.Сложности этойзадачи очевидны, хотя методыдля их ре­шенияуже имеютсяв настоящеевремя.

Принципиальная схема для этиологического лечения нас­ледственныхзаболеваний как бы составлена.Например, принас­ледственныхболезнях, сопровождающихсяотсутствиемактивностифермента (альбинизм, фенилкетонурия), необходимосинтезироватьданный ген иввести его вклетки функционирующегооргана. Вы­борспособов синтеза гена и егодоставки всоответствующиеклетки широкий, и они будутпополнятьсяс прогрессоммедицины ибиологии. Вместес тем необходимоотметить важностьсоблюде­ниябольшой осторожностипри применении методов (именно при применении, а не при разработке?) генетическойинженерии длялечения наследственныхболезней, дажеесли будутсделаны реши­тельныепрорывы в синтезесоответствующихгенов и способахих доставкив клетки-мишени.Генетика человекаеще не располагаетдостаточнымисведениями обо всех особенностяхфункционированиягенетическогоаппарата человека. Пока еще неизвестно, как он будетработать послевведениядополнительнойгенетическойин­формации.Есть еще и другие нерешенные вопросы, которые не позволяютпредполагать"быстрое применение методов этиологическоголечения наследственныхболезней.

Профилактиканаследственнойпатологии вцелом, несомнен­но, является важнейшимразделом современноймедицины иоргани­зацииздравоохранения.Речь при этомидет не простоо предотв­ращении, как правило, тяжелого заболеванияу конкретногоинди­вида, но и во всех егопоследующихпоколениях. Именно из-заэтой особенностинаследственной патологии, сохраняющейся из поколенияв поколение, в прошлом ужене раз предлагалисьмето­ды профилактики, имеющие в своейоснове евгеническиеподходыв однихслучаях болеегуманные, вдругих- менее.Только прог­рессмедицинскойгенетикипринципиальноизменил подходык про­филактикенаследственнойпатологии; пройден путьот предложе­ний стерилизации супругов или категорических рекомендацийвоздержанияот деторождениядо пренатальнойдиагностики, про­филактическоголечения (лечение здоровых носителейпатологи­ческихгенов, предупреждающееразвитие болезни)и индивидуаль­ноадаптивнойсреды для носителейпатологическихгенов.

Наследственныеболезни обмена.

Однимиз проявленийбеспрецедентногопрорыва в накоплениимедико-генетическойинформацииво второй половинеXX в. явилосьоткрытие большогочисла новыхнаследственныхболезней обмена(НБО) с примернойскоростью 100новых единицв 10лет. Скоростьих открытия, выраженнаягенетическаягетерогенность, клиническийполиморфизм, низкая частотабольшинстваиз них чрезвычайнозатрудняютутилизациюэтой информацииклиницистамив их диагностическойпрактике, клиническиепроявленияНБО стольмногообразны, что нет такоймедицинскойспециализации, которая бы неимела дела сосвоим специфическимспектром НБО.Между тем вотечественноймедицине неимеется насегодняшнийдень современногоруководствапо этому обширномуклассу заболеваний, НБО являютсяне толькозаболеваниями(преимущественноочень тяжелыми), требующимирешения всегокомплексамедицинскихпроблем –диагностики, лечения, профилактики.Они являютсятакже уникальнымибиологическимимоделями естественныхошибок метаболизма, которые являютсябесценныминструментомпознания сложнейшегометаболизмачеловека внорме. Именнона этих моделяхв последниедесятилетиябыла уясненароль- какфизиологическая, так и патологическая- огромногочисла метаболитов, установленамножественнаясвязь метаболическихпутей друг сдругом, расшифрованыили уточненымногие метаболическиепути.

Согласно современным концепциям медицинской генетики кнаследственнымболезням обменавеществ человека(синоним- «молекулярныеболезни») относятобширный классмоногеннонаследующихсязаболеваний, обусловленныхмутациямиструктурныхгенов, под контролемкоторых осуществляетсясинтез белков, выполняющихразличныефункции: структурные, транспортные, ферментногокатализа, иммуннойзащиты. Исходяиз того, что к1988 году былоизвестно около4500 моногенныхболезней человека(каталог Маккьюсика), а первичныйбиохимическийдефект дляпервой НБО(метгемоглобинемия)был расшифровантолько в1946 годаи в 1952 году- длявторой (недостаточностьглюкозо-6-фосфатазыпри болезниГирке) очевидно, что исследованиеНБО являетсябурно развивающейсяветвью современноймедицинскойгенетики. Наорганизменномуровне исследованийНБО объектомизучения являетсяклинико-биохимическийфенотип больного, на клеточном– мутантныебелки, на молекулярном– мутантныегены.

Исследованияэволюции иполиморфизмана молекулярномуровне в течениепоследних 20лет показали, что мутациив популяцияхмогут накапливаться, если их селективныенедостаткиневелики, посравнению счастотой мутации.

Начастоту и спектрмутантныхаллелей покаждому генув популяцияхоказываютвлияние следующиефакторы: частотамутаций, естественныйотбор, генныйдрейф, миграции.По первому изэтих факторовмежпопуляционныхразличий невыявлено итрудно предположитьих существование.Что же касаетсятрех остальныхфакторов, тоих влияние нагенофонд разныхпопуляцийкрайне неравномерно. Существованиегеографических, языковых, родовых, национальныхи других барьеровспособствовалоподразделенностинаселенияземного шараи формированиюрегиональныхособенностейгруза наследственнойпатологии, сказавшихсяна частоте испектре НБО.Для тех НБО.чья распространенностьоценена с помощью достаточно достоверных методов, показано, что НБО характеризуются выраженной неравномерностью их этническогораспространения, что проявляетсяи на генном ина аллельномуровне. Следуетподчеркнуть, что в настоящеевремя распространенностьбольшинстваНБО либо неоценена, либооценена приблизительно.Это объясняетсярядом причин: свойствамиНБО. затрудняющимиих клиническуюдиагностику, отсутствиемили дороговизнойметодическихподходов иорганизационными трудностями, Разработан ряд организационно-методическихподходов коценке распространенностиНБО, которыемогут бытьподразделенына косвенныеи прямые.

Точныеоценки распространенностиНБО (прямые)были полученыс помощью массовогоскрининга, массовый скринингноворожденныхпозволил точноопределитьчастоту фенилкетонурии, адреногенитальногосиндрома(21-гидроксилазнойнедостаточности), галактоземии.ряда аминоацидопатийи др. в большомчисле регионовмира преимущественнос европеоиднымнаселением(исключениесоставляетЯпония). Другимподходом коценке-распространенностиНБО являютсяпрограммыпроспективногоскрининга(разновидностьмассового) навыявлениебиохимическимиметодамигетерозиготныхносителейнекоторыхнекурабельныхлетальных илисублетальныхНБО. распространенныхс высокой частотойв ряде популяций.Таким образомбыла оцененачастота болезниТея-Сакса уевреев-ашкеназиво многих странах мира и ряда гемоглобинопатий в странахсредиземноморскогорегиона и выходцевиз них в Англиии США. В рядестран образцыкапиллярнойкрови новорожденных, полученныедля массовогоскрининга, использовалисьдля оценкичастот НБО, накоторые массовыйскрининг неучрежден.Сопоставлениечастот междупопуляциями, между регионамиодной популяциии между популяциямиодной расывыявило большуюразницу враспределениичастот мутантных генов. Своеобразиегенетико-автоматическихпроцессов иособенностиисторическогоразвития отдельныхпопуляций, по-видимому, объясняют этоинтересноеявление. В литературебыли сделаныпопытки объяснитьпонижающийсяградиент частотфенилкетонуриив странах Сев.Европы- отИрландии доФинляндии-кельтскимпроисхождениеммутантногоаллеля и связатьего распространениес набегамивикингов.

Летальныегены

Известныслучаи, когдаодин ген можетоказыватьвлияние нанесколькопризнаков, втом числе нажизнеспособность.У человека идругих млекопи­тающихопределенныйрецессивныйген вызываетобразованиевнутреннихспаек легких, что приводитк смерти прирождении. Другимпримером служитген, которыйвлияет наформированиехряща и вызываетврожденныеуродства, ведущиек смерти плодаили новорожденного.

Укур, гомозиготныхпо аллелю, вызывающему«курчавость»перьев, неполноеразвитие перьеввлечет за собойнесколькофенотипическихэффек­тов. Утаких куртеплоизоляциянедостаточна, и они страдаютот охлаждения.Для компенсациипотери теплау них появляетсяряд структурныхи физиологическихадаптаций, ноэти адаптациималоэффектныи среди такихкур высокасмертность.

Воздействиелетальногогена ясно виднона примеренаследованияокраски шерстиу мышей. У дикихмышей шерстьобычно серая, типа агути; ноу некоторыхмышей шерстьжелтая. Прискрещи­ванияхмежду желтымимышами в потомствепо­лучаютсякак желтыемыши, так и агутив отноше­нии2:1. Единственноевозможноеобъяснениетаких результатовсостоит в том, что желтаяокраска шерстидоминируетнад агути и чтовсе желтые мышигетерозиготны.Атипичноеменделевскоеот­ношениеобъясняетсягибелью гомозиготныхжел­тыхмышей до рождения.При вскрытиибеременныхжелтых мышей, скрещенныхс желтыми жемышами, в ихматках былиобнаруженымертвые желтыемышата. Еслиже скрещивалисьжелтые мышии агути, то вматках беременныхсамок не оказывалосьмертвых желтыхмышат, посколькупри таком скрещиваниине может бытьпотомства, гомозиготногопо гену желтойшерсти.

Медико-генетическоеконсультирование.

Наиболеераспространенными эффективнымподходом кпрофи­лактикенаследственныхболезней является медико-генетическаяконсультация.С точки зренияорганизацииздравоохранениямедико-генети­ческоеконсультирование- одиниз видов специализированнойме­дицинскойпомощи. Сутьконсультированиязаключаетсяв следую­щем:1) определениепрогноза рожденияребенка снаследственнойболезнью;2) объяснениевероятностиэтого событияконсультиру­ющимся;3) помощьсемье в принятиирешения.

Прибольшой вероятности рождения больногоребенка пра­вильнымис профилактическойточки зрениямогут быть две реко­мендации: либо воздержаниеот деторождения, либо пренатальная диагностика, если она возможнапри даннойнозологической фор­ме.

Первыйкабинет по медико-генетическому консультированиюбыл организованв 1941году Дж. Ниломв Мичиганскомуниверсите­те(США). Большетого, еще в конце50-х годов крупнейшийсо­ветскийгенетик иневропатологС. К Давиденковорганизовалме­дико-генетическуюконсультациюпри Институтенервно-психиатри­ческойпрофилактики в Москве. Внастоящее времяво всем миренасчитываетсяоколо тысячигенетическихконсультаций, в России их80.

Основнаяпричина, котораязаставляетлюдей обращаться к врачу-генетику,- этожелание узнатьпрогнозэдоровья будущегопотомстваотносительнонаследственнойпатологии. Какправило, вконсультацию обращаются семьи, где имеется ребенок с наследственнымили врожденнымзаболеванием (ретроспективноеконсультирование)или его появлениепредполагается(проспективноеконсультирование)в связи с наличиемнаследственныхза­болеванийу родственников, кровнородственнымбраком, возрастомродителей(старше35-40 лет), облучениеми по другимпричинам.

Эффективностьконсультации как врачебногозаключенияза­висит восновном оттрех факторов: точности диагноза, точности расчетагенетическогориска и уровня понимания генетическогозаключенияконсультирующимися.По существуэто три этапа кон­сультирования.

Первыйэтапконсультированиявсегда начинаетсяс уточне­ниядиагнозанаследственногозаболевания.Точный диагнозявля­етсянеобходимойпредпосылкойлюбой консультации. Он зависит оттщательности клиническогои генеалогическогоисследования, от знания новейшихданных понаследственнойпатологии, отпро­веденияспециальных исследований (цитогенических, биохими­ческих, электрофизиологических, сцепления генови т.д.).

Генеалогическоеисследование является однимиз основныхметодов в практикемедико-генетическогоконсультирования. Все исследованияобязательноподтверждаютсядокументацией. Инфор­мациюполучают неменьше чем оттрех поколений родственниковпо восходящейи боковой линии, причем данныедолжны бытьполу­чены обовсех членахсемьи, включаяи рано умерших.

Входе генеалогическогоисследованияможет возникнутьне­обходимостьнаправленияобъекта илиего родственников на до­полнительноеклиническое обследованиес целью уточнениядиаг­ноза.

Необходимостьпостоянного знакомствас новой литературойпо наследственнойпатологии игенетике продиктованадиагности­ческимипотребностями(ежегоднооткрываютсяпо несколькосотен новыхгенетическихвариаций, в томчисле аномалий)и профилак­тическимис целью выбора наиболее современныхметодов пренатальнойдиагностикиили лечения.

Цитогенетическоеисследование применяетсяне менее чемв половинеконсультируемыхслучаях. Этосвязано с оценкойпрогноза потомствапри установленномдиагнозе хромосомногозаболе­ванияи с уточнениемдиагноза внеясных случаяхпри врожденныхпороках развития.

Биохимические, иммунологическиеи другие клиническиеметоды не являютсяспецифическимидля генетическойконсульта­ции, но применяютсятак же широко, как и при диагностике не­наследственныхзаболеваний.

Второйэтапконсультирования- определение прогноза по­томства.Генетическийриск определяетсядвумя способами:1)пу­темтеоретическихрасчетов, основанных на генетическихзако­номерностяхс использованием методов генетическогоанализа ивариационнойстатистики; 2) с помощьюэмпирическихданных длямультифакториальныхи хромосомныхболезней, атакже длязабо­леванийс неясным механизмомгенетическойдетерминации. В не­которыхслучаях оба принципакомбинируются, т. е. в эмпири­ческиеданные вносятсятеоретическиепоправки. Сущностьгене­тическогопрогноза состоит в оценке вероятности появлениянаследственнойпатологии убудущих илиуже родившихся детей. Консультированиепо прогнозупотомства, какуказывалосьвыше, бываетдвух видов: проспективноеи ретроспективное.

Проспективноеконсультирование — этонаиболее эффективныйвид профилактикинаследственныхболезней, когдариск рождениябольного ребенка определяетсяеще до наступлениябеременностиили в ранниеее сроки. Наиболеечасто такиеконсультациипро­водятсяв следующихслучаях: приналичии кровногородства суп­ругов; когда по линиимужа или женыимели местослучаи наследственнойпатологии; привоздействиивредных средовыхфакторов накого-либо изсупругов незадолгодо наступления беременностиили в первыенедели ее (лечебноеили диагностическоеоблучение, тяжелые инфекции и ДР.)

ретроспективноеконсультирование — это консультированиепосле рождения больного ребенкав семье относительноздоровья будущихдетей. Это наиболее частые причины обращения вконсультации.

Методическиопределениепрогноза потомствапри заболева­нияхс разным типомнаследованияразличается. Если для моно­генных(менделирующих)болезней теоретические основы оценкигенетическогориска достаточночетко разработаны, то для полигенныхзаболеваний, а тем болеемультифакториальных, консуль­тированиечасто основанона чистом эмпиризме, отражающемне­достаточнуюгенетическуюизученностьданной патологии.

Применделируюшихзаболеванияхзадача в основномсводится клабораторнойидентификацииили вероятностной оценке уконсультирующихсяопределенногодискретногогенотипа, лежащегов основе заболевания.

Принеменделируюшихзаболеванияхв настоящеевремя невоз­можновыделениеспецифическихи дискретныхпатологическихге­нотипов, обусловливающихразвитие заболевания, поскольку вего формированииможет участвоватьмножествогенетическихи средовыхфакторов, неспецифическихпо своим эффектам, т. е. один и тотже эффект (болезнь)может бытьвызван разнымигенами и/илифакторамивнешней среды.Это и создаетмногочисленныетруд­ностипри генетическоманализе неменделируюшихпризнаков ибо­лезней.

Третийэтап консультированияявляется заключительным.После постановкидиагноза уобъекта, обследованияродственни­ков, решения генетическойзадачи по определениюгенетическогориска врач-генетикобъясняет семьев доступнойформе смыслге­нетическогориска или сущностьпренатальнойдиагностикии по­могаетей в принятиирешения.

Принятосчитать специфическийгенетическийриск до5% низким, до10% — повышеннымв легкой степени, до20% — средними выше20% — высоким.Можно пренебречьриском, не выходящимза пределыповышенногов легкой степени, и не считатьего проти­вопоказаниемк дальнейшемудеторождению. Лишь генетическийриск среднейстепени расцениваетсякак противопоказаниек за­чатию иликак показаниек прерываниюуже имеющейсяберемен­ности, если семья нехочет подвергатьсяриску.

Ссоциальнойточки зренияцелью генетическогоконсульти­рованияв целом являетсяуменьшениечастоты патологическихге­нов в популяцияхчеловека, ацелью конкретнойконсультации- помощьсемье в решениивопроса о возможностидеторождения.При широкомвнедрениигенетическогоконсультированияможет бытьдостигнутонекотороеуменьшениечастоты наследственныхболез­ней, атакже смертности, особенно детской.Однако уменьшениечастоты тяжелыхдоминантныхзаболеванийв популяцияхв резуль­татемедико-генетическогоконсультированияне будет существенным, потому что80-90% изних составляютновые мутации.

Эффективностьмедико-генетического консультирования зависит отстепени понимания консультирующихся той информации, которую ониполучили. Оназависит такжеот характера юриди­ческихзаконов в стране, относящихся к прерываниюберемен­ности, социальномуобеспечениюбольных и т. д.

Генетическиймониторинг.

Загрязнениеприродной средывредными отходамипроизводства, продуктаминеполногосгорания, ядохимикатамии другими мутагенами, повышение фонаионизирующейрадиации, вызываемоеиспытаниямиатомного оружия, бесконтрольнымиспользованиемхимическихи радиоактивныхвеществ в энергетике, промышленности, сельском хозяйстве– все это ведетк значительномуувеличениюгенетическихнарушений.

Генетическийгруз, подразумевающийсобой этигенетическиенарушения, подрывающиенаследственноездоровье населения, растет. Так вСССР с восьмидесятогогода рождалось200 000 детей с серьезнымигенетическимидефектами иоколо 30 000 мертвых.Около 25% беременностейне донашиваетсяпо генетическимпричинам. Наданный моменту 10% всего населениясуществуетнарушениепсихики. Увеличиваетсятакже числоонкологическихзаболеваний.И при этом, вбольшинствеслучаев, болезнисвязаны сзагрязнениемокружающейсреды. По даннымВОЗ 80% болезнейвызвано состояниемэкологическогонапряжения.Поэтому проблемыгенетики, экологиии адаптациичеловека становятсяособенно острыми.

Наиболеецелесообразнымна данный моментдля решенияпроблем экологиичеловека являетсяиспользованиемониторингаокружающейсреды и социально-трудовойпотенциаллюдей. Цельмониторингазаключаетсяв выявлениифизического, химического, биологическогозагрязненияокружающейсреды. Мониторингокружающейсреды проводитсяна основе оценкиструктур здоровьянаселения вразличныхтерриториально-производственныхкомплексах.При этом нельзясчитать полученныестатистическиеданные абсолютноточными, таккак они могутконстатироватьлишь ростзаболеваний.Мешает такжеи отсутствиечетких критериевздоровья иэффективныхсредств егооценки. Несомненно, мониторингокружающейсреды, а такжедругие методырешения экологическихпроблем такили иначе затрагиваютгенетику. Амежду тем, генетическоезагрязнениенашей планетыопаснее всехдругих. Становитсянеобходимымпрогнозированиеизменений ростазаболеваний.Поэтому особоезначение имеетгенетическиймониторинг, позволяющийпроводитьконтроль замутационнымпроцессом учеловека, выявлятьи предотвращатьвсю возможностьгенетическойопасности, связанную сеще необнаруженнымимутагенами.

Наданный момент, однако, исследованиямутаций трудноосуществимы.

Возникшиетрудностиисследованиямутаций преждевсего связаныс проблемойобнаруженияих в организмечеловека. Так, например, делообстоит срегистрациейрецессивнойаномалии, таккак такой мутантныйген проявляетсяв организмев гомозиготномсостоянии, длядостижениякоторого требуетсянекотороевремя. Значительнопроще делообстоит срегистрациейдоминантныхгенных и хромосомныхмутаций, особенно, если их появлениев фенотипелегко обнаружимо.

Благодарябиоэкологическомумониторингучерез типизациюклиматогеографическихи производственныхрайонов поструктурамздоровья, (тоесть по соотношенияммежду группамис различнымиуровнями здоровья)возможно болееэффективноеулучшениеусловий окружающейсреды, а такжеповышениеуровня здоровьянаселения. Хотяостается большоеколичествопроблем. Так, например, показателирождаемости, заболеваемостии смертностидовольно инертно«откликаются»на изменениеокружающейсреды, и выявляютсялишь последствияэкологическогонеблагополучия, что не даетвозможностиоперативногоуправленияэкологическойситуацией.

Ещене разработанряд необходимыхэкономическихмеханизмовдля стимулированиямероприятийпо охране окружающейсреды. Хотягенетическиймониторинг– дело сложное, он просто необходимдля решенияэкологическихпроблем человека, а также уменьшенияроста заболеваний, в том численаследственных.

Заключение.

Генетика- сравнительномолодая наука. Но перед ней стоят оченьсерьезные длячеловека проблемы. Так генетикаочень важнадля решениямногих медицинскихвопросов, связанныхпрежде всегос различныминаследственнымиболезняминервной системы(эпилеп­сия, шизофрения), эндокриннойсистемы (кретинизм), крови (гемофилия, некоторыеанемии), а такжесуществованиемцелого рядатя­желых дефектовв строениичеловека: короткопалость, мышечная ат­рофияи другие. С помощьюновейшихцитологическихметодов, цитогенетическихв частности, производятширокие исследованиягене­тическихпричин различногорода заболеваний, благодаря чемусу­ществуетновый разделмедицины- медицинскаяцитогенетика.

Разделыгенетики, связанныес изучениемдействия мутагеновна клетку (такиекак радиационнаягенетика), имеютпрямое отно­шениек профилактическоймедицине.

Особуюроль генетикастала игратьв фармацевтической про­мышленности с развитиемгенетикимикроорганизмови генной инже­нерии.Несомненно, многое остаетсянеизученным, например, процессвозникновениямутаций илипричины появлениязлокачественныхопу­холей. Именносвоей важностьюдля решениямногих проблемчеловека вызванаострая необходимостьв дальнейшемразвитии генетика.Тем более чтокаждый человекответствененза наследственноеблагополучиесвоих детей, при этом важнымфактором являетсяего био­логическоеобразование, так как знанияв области аномалии, физи­ологии, генетикипредостерегутчеловека отсовершенияошибок.

Использованнаялитература.

А.О. Рувинский «Наследственная изменчивость человека»

Ю.Я. Керкис «Лечение и предупреждение некторых наследственных болезней человека»

Д.К. Беляяв «Общая биология»

Н. Грин, У. Стаут «Биология»

С. Котов «Медицинская генетика»

М.Д. Франк-Каменецкий «Самая главная молекула»