Реферат: Медицинская генетика

Кировскийфизико-математическийлицей
Реферат

побиологии

Медицинскаягенетика

Составил

СухихКонстантин

10а класс

Проверила

ЛусниковаН. А.

Киров,1999

/>
Введение.

Есливек 19-й по правувошел в историюмировой цивилизациикак Век Физики, то стремительнозавершающемусявеку 20-му, в которомнам счастливилосьжить, по всейвероятности, уготовано местоВека Биологии, а может быть, и Века Генетики.

Действительно, за неполных100 лет послевторичногооткрытия законовГ. Менделя генетикапрошла триумфальныйпуть отнатурфилосовского пониманиязаконов наследственностии изменчивостичерез экспериментальноенакопление фактов формальнойгенетики кмолекулярно-биологическомупониманиюсущности гена, его структурыи функции. Оттеоретическихпостроенийо гене какабстрактнойединице наследственности- к пониманиюего материальнойприроды как фрагмента молекулы ДНК, кодирующегоаминокислотнуюструктурубелка, до клонированияиндивидуальныхгенов, созданияподробныхгенетическихкарт человека, животных, идентификациигенов, мутациикоторых сопряженыс тяжелыминаследственныминедугами, разработкиметодов биотехнологии и генной инженерии, позволяющихнаправленнополучать организмыс заданныминаследственнымипризнаками, а также проводить направленнуюкоррекциюмутантных геновчеловека, т.е.генотерапиюнаследственныхзаболеваний. Молекулярнаягенетика значительноуглубила нашипредставленияо сущностижизни, эволюцииживой природы, структурно-функциональныхмеханизмоврегуляциииндивидуальногоразвития. Благодаряее успехамначато решениеглобальныхпроблем человечества, связанных сохраной егогенофонда.

§1.Генетика иэтапы её развития.

Итак, что такое генетика? Генетика – этонаука о наследственностии изменчивостиорганизмов, она раскрываетсущность того, каким образомкаждая живаяформа воспроизводитсебя в следующемпоколении, икак в этих условияхвозникаютнаследственныеизменения, которые передаютсяпотомкам, участвуяв процессахэволюции иселекции.Наследственностьи изменчивость– это две стороныодних и тех жеосновных жизненныхпроцессов. Впротивоположностинаследственностии изменчивостизаключенадиалектикаживого.

Внастоящее времяона являетсяфундаментомновых методовселекции, познаниябиологическихоснов человекаи современнойтеории эволюции.Больших успеховдобились молекулярнаягенетика, цитогенетика, популяционнаягенетика и др.

Вначале развитиягенетики какнауки ее цельюбыло выявление общих законов передачи признаковот одного поколениядругому. Затемперед генетикойвстала новаязадача — выявитьмеханизмы, лежащие в основеэтих законов, и связать ихс микроструктурамиклетки. Далеевозник вопрос: как и какимобразом физико-химическиесвойстванаследственноговещества исодержащаясяв нем генетическаяинформация могут перевоплощаться в признакиразвивающегосяорганизма? Генетика классическаяпородила генетикумолекулярную. Содержащаясяв оплодотворенномяйце генетическаяинформацияохватываетвесь комплекспризнаков иособенностей, которые организмпроявляет втечение всегоонтогенеза, т.е. от моментаоплодотворенядо смерти. Этимисложнымибиохимическимипроцессами, лежащими воснове развитиявсех признаковморфологических, физиологическихи любых других, вплоть доповеденческих, занимаетсядругая отрасльгенетики — феногенетика. Как организмне может существоватьвне окружающейсреды, так иформированиеего признаковв результатеактивностинаследственноговещества происходитв строго определенныхусловиях, икаждый признакзависит не только отнаследственногофона, но и отусловий, в которыхон развивается.исследованиявзаимосвязейнаследственноговещества иокружающейсреды являетсячрезвычайноважной проблемойфеногенетики.

Генетикаизучает явлениянаследственностии изменчивостина различномуровне организации живой материи; молекулярнаягенетика исследуетее на молекулярномуровне, другиеотрасли генетикизанимаютсяэтими проблемамина уровне клетки, организма и, наконец, науровне коллективаособей, населяющихобщую территорию, принадлежащихк одному виду, объединенныхпотенциальной возможностью обмена наследственнымифакторами идействиемотбора. Последнее- задача популяционнойгенетики.

Каждаяиз этих отраслейгенетики имеетсвои методыисследованийи цели, хотявсе они взаимосвязаны.Если феногенетикадоводит развитие какого-либо признака ворганизме доуровня молекулярныхизменений, тои популяционнаягенетика сводитгенетическиеизменения, которым подвергаетсяпопуляция, кмолекулярнымизменениямнаследственноговещества поддействиеммутаций и отбора.

В началесвоего развития генетика была изолирована от других наук.Эта изоляция, однако, былабыстро преодолена.

Дляисследованияприроды явленийнаследственности и изменчивостигенетические методы сочеталисьс методамицитологии, физики, химии, математики, биохимии, иммунологиии ряда другихнаук. Было показано, что материальнойосновой наследственностии изменчивостипри их спецификедля разныхкатегорийсистемы организмовв принципеедины для всегоживого: человека, животных, растений, микроорганизмови вирусов.

Нарубеже 18-19 вековбыли сделаныпервые попыткиверно оценитьнаследованиеряда патологийу людей. Мопертьив 1750 году описал, что полидактилияможет передаватьсяпо аутосомнодоминантномутипу любым изродителей.Причем сделанныевыводы предвосхитилиидеи ГрегораМенделя. Адамсв “Трактатео предполагаемыхнаследственныхсвойствахболезней”сделалследующиезаключенияо наличии “семейных”(рецессивных)и “наследуемых”(доминантных)факторов учеловека: отметилпроявлениясемейных заболеванийу близкихродственникови др., руководствуяськоторыми можнобыло прогнозироватьпоявлениенекоторыхболезней уродственников.

Вначале 19-го векабыли выявленынекоторыезакономерностинаследованиягемофилии приисследованииряда родословных, в которых встречалисьлица, страдающиеэтой болезнью.Об опасностиэтой болезнипри обрядеобрезания уноворожденныхуказываласьещё в Талмуде:“Женщиныв таких семьяхпередают этусклонностьот отцов к своимдетям, дажекогда они замужемза мужчинамииз других семей, не подверженныхкровотечениям…”

В 1865 г.Ф. Гальтонпредположил, что способностичеловека зависятот наследственныхфакторов. В1889 г. он предложилизучать влияниекачеств, которыемогут улучшитьздоровье человека.В дальнейшемего идеи способствовалиразвитию евгеники.Он разработалгенеалогическийи близнецовыйметоды исследованийчеловека.

Описаниенаследованиядальтонизма(сцепленноес полом, рецессивноенаследование)приведеноофтальмологомГорнером (Швейцария,1876).

О.Гертвиг в 1875 г.описал процессоплодотворения.А. Вейсман указал, что носителяминаследственныхсвойств являютсяядра клеток, лежащих в основепроцессов ростаи размноженияклеток у человека.В 1882 г. Э. Ван Беденпоказал, чтов половых клеткахчисло хромосомв два раза меньше, чем в соматических.При оплодотворениичисло хромосомувеличиваетсявдвое. Термин“хромосомы”был предложенВ. Вальдееромв 1888 г. для обозначенияпостоянныхэлементов ядраклетки.

Законынаследованиямоно-, ди- и полигенныхпризнаков, установленныеГ. Менделем в1865 г., определилиразвитие генетикикак науки навесь последующийпериод.

Официальнойдатой рождениягенетики принятосчитать весну1900 г., когда независимодруг от другаГ. де Фриз (Голландия), Корренс Германия), Чермак (Австрия)переоткрылизаконы Менделя, что дало толчокк развитиюгенетических исследований.

В 1910 г. Т.Морганом и егосотрудникамибыла показанароль хромосомв наследственностии установленызаконы сцепленногонаследования, которые вместес законаминезависимого Г. Менделясоставляютфундаментклассическомгенетики.

РаботыА. С. Серебровскогопо антропогенетике(1922 – 1929) способствовалистановлениюмедико-генетическогоинститута, который былсоздан в 20-х годахпод руководствомпрофессораС. Г. Левита.

В 1924 годуГ. А. Левитскийприменил термин“кариотип”для обозначенияядерных особенностейорганизма.Термин “идиограмма”(типичный длявида составядра) был предложенС. Г. Навашиным, но распространенияне получил.Лишь послеуточненияЛевитским в1931 году идиограммастала предполагатьграфическоеизображениесовокупностипризнаковхромосом(диаграммно-схематическоеизображение).

Частьработ по генетикечеловекапубликоваласьтогда в популярномжурнале “Annalsof Eugenics”. Послеокончаниявторой мировойвойны он сталназываться“The Journal ofHuman Genetics”. Стех пор развитиегенетики человекашло в другихнаправлениях:

изучение наследования патологий;

изучение факторов возникновения и распространения таких болезней, как диабет, злокачественные опухоли, шизофрения.

НаоснованииродословныхА. С. Пушкина, С. Рахманинова, Л. Н. Толстого, А. М. Горького, П. И. Чайковскогоизучали наследованиеодаренностиизвестныегенетики Н. К.Кольцов и Ю. А.Филипченко.Филипченкоопубликовалцикл работ понаследственностичеловека иевгенике. В1921 г. Ю. А. Филипченкоорганизовалбюро по евгеникепри РоссийскойАкадемии наук, впоследствииреорганизованноев лабораториюгенетики, ставшуюв 1933 г. институтомгенетики, которыйвозглавил Н.И. Вавилов.

Клинико-генеалогическийметод получилдальнейшееразвитие вработах С. Н.Давиденкова, который анализировалразличныеклиническиеформы (полиморфизм)и особенноститечения болезнейтечения болезнейнервной системы.

В1925 году выходитв свет книга“Наследственныеболезни нервнойсистемы”, положившаяначало почтитридцатилетнейтематике исследованийизвестногоклинициста-генетикаС. Н. Давиденкова.По существу, он первый отчётливосформулировалпринцип генетическойгетерогенностинаследственныхболезней. “Единая”миопатияраспалась насемь форм. Давиденковвысказал идеюо необходимостисоздания каталоговгенов дляклассификациинаследственныхпатологий.

Вконце 20-х начале30-х годов в нашейстране началсякризис генетики, которая былаобъявлена“лженаукой”.Отечественныеученые-генетикине смогли продолжатьв течение многихлет научныеисследованияпрактическипо всем направлениямгенетики и всмежных с нейбиологическихдисциплинах.Трагическиепоследствияавгустовскойсессии ВАСХНИЛ1948 года нанеслиогромный вредтеоретическими практическимдостижениямгенетики внашей стране, утвердив антинаучныеидеи Т. Д. Лысенко.Был нанесеннепоправимыйвред подготовкебиологов имедиков. Лишьтолько с 50-х годовв нашей страненачалосьвосстановлениегенетическихнаправленийисследований.

1941 год– обнаруженанесовместимостькрови по резус-факторуу матери и плода.В этот периодбыла заложенаоснова биохимическойгенетики Бидломи Тейтемом.

Молекулярнаябиология каксамостоятельнаянаука сформироваласьк 1953 году, когдатрое ученыхФренсис Крик, Джеймс Уотсони Морис Уилкинсописали модельстроения ДНК.

Эллисон(1954) получилдоказательствоо роли инфекционныхболезней вформированиигенофондачеловека, установивсвязь междумалярией ичастотой генасерповидноклеточностисреди населенияЗападной Африки.

До1956 года считалось, что диплоидныйнабор человекаимеет 48 хромосом, но Тио и Леванустановили, что в клеткахчеловека содержится46 хромосом.

В.М. Ингрэм в 1957 годупоказал, чтоотличия междунормальнымгемоглобиноми серповидноклеточныму человекаопределяетсятолько заменойглутамина навалин в шестомположении –цепи гемоглобиначеловека.

В1959 году Леженустановилпричину возникновениясиндрома Дауна, связанногос трисомиейпо 21 хромосоме.Джекобс и Стронг, а также Фордс сотрудникамиобнаружилимоносомию и трисомию поX-хромосоме(XO и XXY) присиндроме Тернераи Клайнфельтера, соответственно.В том же годубыла установленароль Y-хромосомыв определениипола у человека.

В1960 году Мурхедс сотрудникамиразработалметод культивированиялимфоцитовпериферическойкрови с цельюполученияметафазныххромосом человека.Патау и Эдвардсописали двеаутосомныетрисомии, позжеидентифицированные, как 13 и 18. Ноуэлли Хангерфордпоказали рольхромосомныхмутаций приразвитиизлокачественногозаболеванияу человека. Ониописали “филадельфийскуюхромосому”при злокачественноммиелолейкозе.Методы дифференциальногоокрашиванияхромосом, позволившиеидентифицироватьвсе хромосомычеловека, былиразработанык 1970 году.

В1961 году былавысказанагипотеза Лайоноб инактивацииодной из X-хромосомв кариотипеженщин.

Обширныеисследованияв области изученияполиморфизманаследственныхболезней человекавыполненыМак-Кьюсиком.Им был составленподробныйкаталог геновв 1966 году, которыйвпоследствиинеоднократнопереиздавалсяс дополнениями.

А.Баев (1967) расшифровалпоследовательностьнуклеотидовт-РНК (t-RNA). Л.Зилбергом(1968) была предложенавирусно-генетическаятеория возникновениярака.

1972 год– формируетсяновое направлениев молекулярнойбиологии –генетическаяинженерия. Вэтом году влабораторииБерга (США) былаполучена рекомбинацияДНК. На базеисследованийэтого направлениявозникла “индустрияДНК”. Спомощью геннойинженериисконструированыискусственныегены инсулина, соматотропина, интерферона.

Всередине 70-хгодов былиоткрыты транспозонысоветскимученым Г.Георгиевымс помощью методовмолекулярнойгенетики, гипотезао существованиикоторых быларанее предложенаБ Маклинток.

Важнейшимдостижениемпоследнеговремени являетсяопределениечисла генову человека исоставлениегенетическихкарт хромосом, а также выяснениепричин мутированиягенов.

Внастоящее время нет такойотрасли биологии, которая моглабы развиваться, не учитываяи не используяданных генетическихисследований.Это относитсяв равной мерек экологии, систематике, зоопсихологии, эмбриологии, эволюции и др.

Показательнасвязь генетики с эмбриологией.Эмбриологследит заизменениями, происходящимв зародыше, ищет причиныэтих изменений.Бросается вглаза постепеннаядифференциацияразвивающегосязародыша. Возникаетвопрос: какимже образомнаследственноевещество, одинаковоево всех клеткахзародыша, покрайней мере, первоначально, является причинойтого, что вдальнейшемразвитии появляютсявсе большиеи большие различиямежду отдельнымигруппами клеток.Эмбриологсталкиваетсяснова

с генетическойпроблемой, инеудивительнопоэтому, чтоисследования эмбриологовпосвящаютсяэтим основнымпроблемам связимежду эмбриологиейи генетикой.

Итак, можно выделить несколько основных направлений в развитиигенетики:

— генетикаонтогенеза;

— генетикачеловека;

— генетикарастений;

— генетикаживотных;

— генетикамикроорганизмов;

— генетикапопуляций;

— генетикаи экология;

— генетикаи эволюция;

— генетикамедицинская;

— генетикаи радиация;

— генетикаадаптаций идр.

Генетикачеловека нетолько используетдостижения, полученныев исследованияхна других организмах, но и сама обогащаетнаши теоретическиепознания. Выбор нового объекта или применениеновых методов, вызывающихрасцвет генетики, каждый раз лишьна короткоевремя, сменяетсяпериодом стабилизации, за которымследует новыйподъем, появлениеновой областигенетическихисследований. Каждая новаяфаза развитиягенетики неснимает предыдущихдостижений, а, наоборот, расширяет иуглубляет их. Генетическиеисследованияпостояннорасширяются, ибо именногенетика призванаосветить проблемыжизни, ее возникновенияи развития.

§2.Клонированиеи генная инженерия.

Синтезидей и методовобщей, молекулярнойгенетики ифизико-химическойбиологии создалновое направлениев современнойбиологии, получившееназвание генетическаяинженерия.Генетическаяинженерияпредставляет собой область современнойбиотехнологии, которая обладаетновыми методамисоздания генотипов, нужных практикеи науке. Этиметоды позволяютцеленаправленноизменятьнаследственныеосновы припомощи манипуляцийна клеточном, хромосомноми на генном уровнях. В последнемслучае принят термин — геннаяинженерия. Метод генетической

инженериив дальнейшемможет бытьперспективенв животноводстве для созданиястад-клоновот высокопродуктивныхживотных, имеющихценный генотип.На этом путиследует ожидатьновых успеховв селекциирастений.

Наибольшихуспехов генетическая инженерия достигла науровне генов, что связанос развитиемновых методов, в первую очередь, разработанныхдля клетокбактерий ивирусов.

Основаниемработы по геннойинженерии является, во-первых, возможность выделенияотдельных генови, во-вторых, их внесениев избраннуюклетку. На рядепримеров показано, что человеческиебелки, напримерИНСУЛИН, ИНТЕРФЕРОН, могут бытьполученымикробиологическимсинтезом вклетках бактерий, несущих соответствующийген человека. Свойства самихбактерий могут быть изменены в сторону сверхсинтеза нужногомикробногопрепарата. Наэтих основахсоздается новаябиотехнологическаяпромышленность, которая в недалеком будущем окажетбольшое влияниена успехи сельскогохозяйства имедицины.

Успешноеразвитие методовгенетическойинженерииперспективнодля ряда направленийпрактики. Разрабатываетсяпроблема генотерапии, т.е. лечениялюдей с наследственными дефектамиобмена веществ, путем введенияв их клеткинормальныхгенов.

Естественно, что возможностьманипуляциис индивидуальнымигенами человекаи животных ещенедостаточна для пониманияфункции всегогенома, егоорганизациив целом, взаимодействияего частей вобеспечениивсего многообразиямеханизмовонтогенеза, то есть развитияодной клеткидо целого организма.Если добавитьк этому, что вгеноме любоговида записанане только программаиндивидуальногоразвития, нозакодированався эволюциявида, то естьфилогенез, становитьсяпонятным насколькологичной иметодическисвоевременнойявилась Международнаянаучная программа" Геном человека".Программа "Геном человека"уже к 2000 году позволит полностьюрасшифроватьпервичнуюструктуру ДНК, то есть идентифицироватьвсе гены человека, их регуляторныеэлементы. Захватывающая«Одиссея» онаследственности, которой и являетсяэта программа, безмерно расширитнаши представленияо структуреи функции генома, его эволюции, откроет горизонтыстоль увлекательного, а возможно, ине менее опасногонаправленноговоздействиячеловека нагеном растений,

животныхи, что особеннорискованно, на свой собственныйгеном. Важноосознать, чтоэто не завтрашнийдень фундаментальнойнауки, не отдаленныеабстракции, а день сегодняшний. Он уже наступили стал реальнымнезависимоот нас, и, еслине быть готовымконцептуальнои методически, то может пройтимимо.

Нетолько современныйврач и специалист-биолог, но и каждыйобразованныйчеловек сегоднядолжен знатьо триумфеМеждународного Научного сообщества в выполнениипрограммы«Геном человека», в результатекоторой успешнорасшифровываются все гены человека, каждый из которых, будучи выделеннымиз организмаи проклонированным, может выступитьв качествелечебногопрепарата длягенотерапии; о том, что ужесегодня идентифицированона генетическихкартах более5000 структурныхгенов, о том, что всего за5 лет после первыхуспешных попытоквведения

чужеродныхмаркеров генав клетки человекачисло уже одобренных для клиническихиспытанийпрограмм погенной терапиинаследственныхзаболеванийдостигло более200! Эти итоги представляются особенновпечатляющими, если учесть, что согласноданным ВсемирнойОрганизацииЗдравоохранения, около 2,4% всехноворожденных на земном шарестрадают темиили иныминаследственныминарушениями; около 40% раннеймладенческойсмертностии инвалидностис детства обусловленынаследственнойпатологий.

Вместес тем и в сегодняшнихисследованияхпо генной терапии необходимо учитывать, что последствияманипулированиягенами изученынедостаточно. При разработке программ геннойтерапии принципиальное значение имеют вопросы безопасностипредлагаемыхсхем лечения, как для самогопациента, таки для популяциив целом. Важно, что при проведениииспытанийожидаемыйлечебный эффектили возможность получения дополнительнойполезной информациипревосходилипотенциальныйриск предлагаемойпроцедуры. Важнейшимэлементом впрограммегенной терапииявляется анализпоследствийпроводимыхпроцедур. Этотконтроль проводятна всех этапахтерапии. Проводитсяоценка клинического (терапевтического) эффекта; изучаютсявозможныепобочные последствияи способы ихпредупреждения.НО! Всякое эпохальноеоткрытие науки(а именно таковыми являетсярасшифровкагенома человека)может использоватьсяне только воблаго, но и вовред человечеству(печальныйпример томуоткрытие расщепленияядра урана, породившееатомную бомбу)! Неразумныеэксперименты с геномом человекамогут привестик еще болеестрашнымпоследствиям!

Досих пор не утихаютспоры и дискуссиипо вопросуклонирования. Термин «клонирование» стремительновошел в широкийлексикон годназад: тогдаученые Рослинскогоинститута вШотландии сообщили осуществованииовечки Долли, появившейсяна свет методомбеспологоразмножения. Долли появилась на свет так, как ни одномлекопитающееза миллионылет существованияжизни на земле,- путем клонирования.Ученые сотворилигенетическое чудо, воссоздав полноценныйживой организмна основе однойтканевой клетки.

Чтобыстало понятнее, в чем заключаетсячудо, необходимонапомнитьазбучные истины. Новая жизнь- будь то человекили животное- рождаетсяпутем слияниядвух половых клеток: отцовскогосперматозоидаи материнскойяйцеклетки. При этом будущеедитя (если говоритьо человеке) получает от каждого родителяпо 23 хромосомы, которые и образуютего неповторимый, уникальныйгеном (совокупностьгенов). С моментаслияния и допоследнего вздоха гены станут управлятьорганизмом, не только формируяв мельчайшихдеталях иподробностяхэтот организм, но программируяспособности, наклонности, таланты, возможности, болезни данногочеловека. Доллиразвивалась не из оплодотвореннойяйцеклетки, а из ничемнепримечательнойклетки кожи(!) шестилетнейовцы, чьейстопроцентнойкопией она иявляется. Чтоже сделалирослинскиеумельцы? Взялибиоптат вымени(попросту кусочеккожи) и особымобразом обработали эпителиальныеклетки. Затемвыделили ядро, где хранитсявся генетическаяинформация. Его поместилив оболочкуяйцеклеткивторой овцы, предварительноудалив оттудасобственноеядро. Наконец, искусственносозданный ооцит (яйцеклетку) поместили ватку третьей, готовой кбеременностиовечки. Былосделано безмалого 300 попыток, и только однаиз них закончиласьрождением живой Долли, у которойкак бы три «матери»: клональная, то есть оригинал, донор, давшаяцитоплазмудля ядра, исуррогатная, выносившаянашу «героиню».Невероятносложно! Почемучеловек всегдастремитьсяпереиначитьприроду, неудовлетворяясьестественными, в общем-то, довольно приятнымспособомоплодотворения? Да потому чтонауке свойственно поступательноеразвитие подлозунгом «Знатьвсе обо всем».Среди исследователейвсегда найдутсятакие (кстати, генетическизапрограммированные), которых хлебом не корми, дай только добратьсядо светлогоисточниказнаний. Прекрасно! Жажда познанияв определенной степени утолена. Но какой чистоутилитарныйпрок из всехэтих изысканийсможет извлечьдля себя практика? Колоссальный! Можно считать, что найденоглобальноерешение проблемыбесплодия.Каждый мужчинаи каждая женщинас любой непоправимой патологией органов деторождениятеперь способныстать родителями.Причем, не приемными, а самыми настоящими: воспроизвести свою собственнуюкровь и плотьв полном смыслеслова.

Иливзять другуюситуацию: всемье погибаетединственныйребе-

нок, а мать (отец)больше никогдане сможет иметьдетей. Достаточнобудет иметьлишь одного волоска, молочного зубика, чтобыбезутешныеродители вновьобрели погибшего.

Значитли это, что появиласьвозможностьпо своему выбору«тиражировать»людей: моцартов, пушкиных, энштейнов.Теоретическида. Практическиже потребуютсягоды напряженнойработы, чтобынаучиться клонироватьлюдей (еслиподобные экспериментывообще не запретятв ближайшеевремя). Ведьгенетическийаппарат человекане сравним совечьим. Крометого, это сопряженос морально-этическими, религиозныминормами исоображениями.Одно дело — улучшать породуживотных, занимаяськоневодством, овцеводством, свиноводством, и совсем другое- по своему разумениювоздействоватьна человеческуюпопуляцию. Ктовозьмет на себяроль высшего, непререкаемогоавторитетаи смелостьрешать с когоименно следуетделать «копии»и в каком количестве?

Норазве не заманчивоулучшить породулюдей в целом, увеличив в нейдолю гениеви вундеркиндовза счет сокращениядоли индивидуумовс неразвитыминтеллектоми с преступными наклонностями? Клонированиелюдей в подобныхцелях аморально.Надо исходитьиз того, чтоличность явиласьв этот мир неслучайно, онанеповторимаи самоценна.

Обществодолжно создаватькаждому нормальныеусловия дляразвития, просвещатьи воспитывать, и тогда безвсякого клонированияначнет растиинтеллектуальныйи нравственныйпотенциал егочленов. Ведьприрода «неразбрасывается»гениями направои налево, а являетих миру, сообразуясьс пока неведомыми нам законами.Гений — не толькоредчайший, эксклюзивныйнабор генов, но и среда, позволившаяраскрыться, реализоватьсявозможностям, заложеннымв данных генах.

Следовательно, если бы дажеудалось воспроизвестидвойника, клональную копию Моцарта, Пушкина, этововсе не значит, что человечествовновь обогатилосьбы бессмертным «Реквиемом»или «ЕвгениемОнегиным».КлонированныйМоцарт будетточной генетическойкопией оригинала. Он унаследует(возможно, с небольшимиотклонениями)те же глаза, рот, нос, улыбкуи исключительныемузыкальныеспособности. Но нет ни малейшегошанса, что он нота в нотувоспроизведет«Турецкий марш»или «Реквием».Даже если Моцарт-2и станет композитором, он напишетдругую музыку, ибо наше времязвучит совсеминаче, не таккак во временавеликого Амадея. И Пушкин-2, рожденныйсегодня, врядли сделал бы героями своих произведенийЕвгения Онегинаи Ленского — типичныхпредставителей19 века. Чтобы состоялсягений, все должносойтись в однойточке генетическаяпрограмма, время, место…и еще нечто намневедомое инеподвластное.

И все-такиотныне человекможет рассчитыватьни много, нимало на бессмертие- он получилвозможностьтиражироватьсамого себястолько разсколько пожелает...

Технологияклонированиядает такуювозможность, но с другойстороны, подобноежелание — нечто иное каккрайнее проявлениесебялюбия, эгоизма, гипертрофированногосамомнения.Творец непредусмотрелдля нас варианттелесногобессмертия. Говоря словамипоэта, «Будьже ты вовек благословенно, что пришлопроцвесть иумереть».

--PAGE_BREAK--§3.Причиныгенных мутаций.

Вестественныхусловиях мутацияпоявляетсяпод влияниемфакторов внешнейи внутреннейсреды и обозначаетсятермином«естественные(или спонтанные)мутации».

Причинойгенных, или такназываемыхточечных, мутацийявляется заменаодного азотистогооснования вмолекуле Д.Н.К.на другое, потеря, вставка, илиперестановкаазотистыхоснований вмолекуле Д.Н.К.Отсюда следует- ген мутирующийу человекамогут развитьсяпатологическиесостояния, патогенезкоторого различен.

На факторывызывающиемутации нагенном уровнеоказало соответствующеевлияние окружающейсреды (подагру, некоторые формысахарногодиабета). Подобныезаболеваниячаще проявляютсяпри постоянномвоздействиинеблагоприятныхили вредныхфакторов окружающейсреды (нарушениережима питанияи др.). Мутациягена можетповлечь засобой нарушениесинтеза белков, выполняющихпластическиефункции. Вероятнаяпричина такихзаболеванийсиндром Элерса- Данлоса.

В стадииизучения находитсязаболевания, в основе которыхлежит недостаточностьмеханизмоввосстановленияизмененноймолекулы Д.Н.К.

Геннаямутация можетпривести кразвитиюиммунодефецитныхболезней (аплазиявилочковойжелезы в сочетанииагаммагло-булинемией).Причиной аномальнойструктурыгемоглобинаявляется заменав молекулеостатка глутаминовой кислоты наостаток валина.

Известенряд мутацийгенов, контролирующихсинтез факторовсвертываниякрови.

Генныемутации могутбыть причинойнарушениятранспортаразличныхсоединенийчерез клеточныемембраны. Онисвязаны с нарушениемфункций мембранныхмеханизмови с дефектамив некоторыхсистемах.

Еслимутация нагенном уровневозникает придействии различныхфизических, химических, биологическихфакторов, тоэто называютмутагенезом.Основоймутации являютсяпервичныеповрежденияв молекулеД.Н.К.

§4.Генетикапола.

Вкариотипечеловека из46 хромосом 44одинаковы увсех особей, независимоот пола (этихромосомыназывают аутосомами), а одной паройхромосом, называемыхполовыми, женщиныотличаютсяот мужчин. Этообщебиологическаязакономерностьдля всех живыхорганизмов, размножающихсяполовым путем.У женщин 2 половыехромосомыодинаковы(гомологичны), из называютX-хромосомами.У мужчин параполовых хромосомпредставленагетерохромосомами, так как онинеодинаковы: одна из нихX-хромосома(т.е. такая же, как у женщин), другая У – хромосома.В основе определенияпола у человекалежит хромосомныймеханизм, реализующийсяв момент оплодотворения.Поскольку уженщин половыехромосомыодинаковы, токаждая яйцеклетканесет Х-хромосому, такой пол называютгомогаметным.У мужчин в процессегаметогенезаформируетсядва типа гаметв равной пропорции: Х – сперматозоидыи У – сперматозоиды.Это биологическаязакономерность, обусловленнаямеханизмоммейоза. Мужскойпол называетсягетерогаметным.Хочется отметить, что теоретическисоотношениеполов должнобыть 1:1. Этостатистическаязакономерность, обеспечиваемаяусловиемравновероятнойвстречи гамет.Пол будущегопотомка всегдаопределяетгетерогаметныйпол (т.е.мужской). Припатологии нерасхожденияполовых хромосомв гаметогенезерешающим факторомв определениипола у человекаявляется наличиеУ – хромосомыили ее фрагмента.В таких случаяхпри любом числеХ–хромосомбудет формироватьсямужской пол.В случае отсутствияУ-хромосомыили ее фрагментабудет формироватьсяженский пол(табл. 1).

Таблица10.

Хромосомныймеханизм определенияпола у человекав норме и принерасхожденииХ-хромосом

Х ХХ О

Х

ХХ

Нормальная женщина

ХХХ

Трисомия по Х-хромосоме

ХО синдром

Шерешевского-Тернера

У

ХУ

Нормальный мужчина

ХХУ

Синдром Клайнфельтера

УО гибнет на эмбриональном уровне

В настоящеевремя приняторазличатьследующиеуровни половойдифференцировки:

Хромосомное определение пола – 46, ХХХ или 46, ХУ.

Определение пола на уровне гонад (яичники или семенники)

Фенотипическое определение пола (мужчина или женщина, формирование вторичных половых признаков).

Психологическое определение пола.

Социальное становление пола.

Анализнарушений числаи структурыполовых хромосомпозволил понятьне только хромосомныймеханизм определенияпола, но и получитьинформациюо ганадном ифенотипическомуровнях становления.

Былопоказано, чтоинициализацияроста и созреваниетестикул, ихдифференцировкаи сперматогенезсвязаны сэухроматиновымрайоном У — хромосомы(Эйчвальд иСилсмер, 1955), контролирующимтрансплантационныйантиген (Н-Уантиген). Миграцияпервичныхклеток зародышевогопути в гонадыне зависит отпола. В норменаправлениеразвития определяетсяналичием У-хромосомы(мужской пол)или ее отсутствием(женский пол).Это развитиезависит от Н-Уантигена. Внастоящее времясуществуетгипотеза, подтвержденнаяэкспериментальнымиданными (Ohio,1976), о том, чтоН-У рецепторыимеются наповерхностиклеток гонадобоих типов.Совместнаяинкубация сН-У антигеноминдуцируетсеменники, ноесли активностьН-У антигенаподавлена, тоиндуцируютсяяичники. Предполагается, что Н-У антигенкодируетсяне У-хромосомой, как думалиранее, а структурнымаутосомнымгеном, находящимсяпод контролемУ-хромосомы.У всех организмов, не имеющихУ-хромосомы, этот структурныйаутосомныйген не активируется.Экспрессияэтого генаиндуцируетсяфакторами, которые в нормеопределяютсяУ-хромосомой.Следовательно, возможны мутации, при которыхбудет синтезироватьсяН-У антиген, даже в случаях, когда клеткилишены У-хромосомы.Наблюденияпоказали, чтодля превращениязачатка в семенникинеобходимаопределеннаяминимальнаяконцентрацияН-У антигенов.

Развитиевторичныхполовых признаковобусловленодифференцировкойгонад. Человекпо своей природебиссексуален.Половые органыформируютсяиз мюллеровыхи вольфовыхканалов. У женщинмюллеровыпротоки развиваютсяв фаллопиевытрубы и матку, а вольфовы –атрофируются.У мужчин вольфовыканалы развиваютсяв семенныепротоки и семенныепузырьки. Подвлияниемхорионическогогонадотропинаматери в эмбриональныхсеменникахклетки Лейдигасинтезируютстероидныегормоны (тестостерон).В клетках Сертолисинтезируетсягормон, называемыймюллеровымингибирующимфактором (MIF).Эти гормоныдействуют назачатки внешнихи внутреннихполовых органов.Нормальныеособи мужскогопола развиваютсятолько в случае, если все элементы“срабатывают”в определенноевремя в заданномместе.

Незначительныеотклоненияв работе наразличныхуровнях становлениявторичныхполовых признаковприводят кнеполномуразвитию мужскогофенотипа ворганизме смужским генотипом(мужскойпсевдогермафродитизм).

Приполном отсутствиивсех элементовстановлениямужского полаформируютсяженские половыепризнаки, следовательно, становлениеженских половыхпризнаков ненуждается вспециальныхрегуляторныхмеханизмахи является“конститутивным”.В связи с этимДжост писал:“Становлениемужского организма– это длительное, нелегкое ирискованноепредприятие, своего родаборьба противимманентногостремленияк женственности”.

Описаноне менее 19 различныхдефектов геновкак сцепленныхс Х-хромосомой, так и с аутосомно-рецессивных, приводящиху нарушениюдифференцировкивнешних и внутреннихполовых признаков: нарушениясинтеза андрогенови хорионическогогонадотропина, отсутствиерецепторовна клеткахЛейдвига, дефектыферментов, участвующихв синтезетестостерона, нечувствительностьклеток вольфовыхпротоков илимочеполовогосинуса к тестостеронуи т.д. (Фогельи Мотульски,1990).

§4.1.Соотношениеполов.

Различаютпервичноесоотношениеполов, точнее, соотношениеэмбрионов ивторичное –соотношениемальчиков идевочек срединоворожденных.Оказалось, чтопервичноесоотношениеполов асимметрично: эмбрионовмужского полав 1,5 раза больше, чем эмбрионовженского пола(А. Балахонов,1990). Вторичноесоотношениеполов, напримерсреди белогонаселения США, примерно = 1,06 (В.Мак-Кьюсик,1967), аналогичныеданные имеютсяи по другимстранам, в томчисле и в нашейстране.Почему на моментзачатия У-сперматозоидыимеют большиепреимуществаперед Х-сперматозоидами?Чем вызваноуменьшениеэтого соотношенияв период междузачатием ирождением? Чтоподтверждаетдиагностикапола плода присамо абортах?

В последнеевремя накопилсябольшой материалоб индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых различияхреактивностиорганизмов.Средняя продолжительностьжизни женщинна 10-11, а в Европеи Америке на7-10 лет выше, чеммужчин. Разрывэтот в последниегоды продолжаетувеличиваться.На сегодняшнийдень эти фактыинтерпретируютследующимобразом. Мальчиковна момент зачатиязначительнобольше, так какХ-сперматозоидызначительнотяжелее, У-сперматозоиды(Х-хромосомазначительнобольше по размерами относитсяк группе крупныххромосом, аУ-хромосома– самая малаяв кариотипе), в связи с чемУ-сперматозоид, имея меньшуюмассу, имеетбольшую скоростьпередвиженияи скорее достигнетцели, чем Х-сперматозоид.

Низкаяжизнеспособностьмужских эмбрионови в последующем– особей мужскогопола объясняетсядругой гипотезой, связанной суровнем метаболическихпроцессов ворганизме, формирующембыстрый типстарения(короткожительство)и медленныйтип старения(долгожительство).Мужской полфизическисильнее женского, но генетическислабее, чтосвязано, возможно, с разной биологическойзначимостьюполов. Считают(статистическиеисследованияВОЗ в 10 странахЗападной Европы), что тип старениясвязан с Х-хромосомами: долгожительство– доминантно, а короткожительство– рецессивно.У мужчин толькоодна Х-хромосома, значит, еслиона можетобеспечиватьальтернативнос равной вероятностьюдоминантностьи рецессивность, то генетическаявероятностьдолгожительства– 0,5 и короткожительства– 0,5. У женщин параХ-хромосом, здесь вступаютв силу законыМенделя, значит, соотношениев популяциидоминантныхи рецессивныхфенотипов будет3:1, то есть средиженщин вероятностьвстречаемостидолгожителей– 0,75 и короткожителей– 0,25.

Кромеэтой гипотезысуществуюти другие:

более активный образ жизни у мужчин приводит к быстрому изнашиванию организма;

высокая устойчивость женского пола связывается с дополнительным биоритмом – экстра генитальными ритмами жизнедеятельности (связанными с колебаниями уровня половых гормонов в период половозрелости); в связи с этим рекомендуют мужчинам создавать искусственные ритмы, например, подвергаться периодическим нагрузкам – физическим (бег, прыжки и т.д.) и даже нервным.

§4.2.Наследование, ограниченноеи контролируемоеполом.

Гены, имеющиеся вкариотипе обоихполов, но проявляющиесяпреимущественнолишь у одногопола, называютсяограниченныеполом. Этигены могут бытьне сцепленыс половымихромосомамии локализованыв любой аутосомнойхромосоме. Вотпример строгойограниченностиполом. Если Sиs представляютсобой два аллеля, выражениекоторых ограниченополом, то тригенотипа SS;Ss; ss оказываютсянеразличимымиу одного пола, но дают два илитри различныхфенотипа удругого пола, в зависимостиот того, сходнали гетерозиготас одной из гомозиготили отличаетсяот обеих. Различныеанатомическиеи физиологическиечерты, присущиеженскому полу, такие, напримеркак ширина тазаили возрастначала менструации, контролируютсягенами, получаемымиот обоих родителей.Такие сугубомужские черты, как характерроста волосна лице иликоличествои распределениеволосяногопокрова на телетакже контролируютсягенами, общимидля обоих полов.Здесь следуетподчеркнуть, что ограниченностьполом – не тоже самое, чтосцепление сполом. Последнийтермин касаетсялокализациигенов в половыххромосомах; первый термин– проявлениягенов толькоу одного издвух полов.

Ограниченноеполом наследованиепредставляетсобой крайнийпример контролируемостиполом. Еслигенотип проявляетсяу обоих полов, но по-разному, принято говоритьо проявлениигена, контролируемого(зависимого)полом, илимодифицируемогополом.

Контролируемаяполом доминантность, по-видимому, лежит в основехарактераоблысения.Изучение этойчерты представляетсущественныетрудности всвязи с тем, что фенотипоблысенияразлично проявляется.Облысение можетбыть слабымили полным, лысина можетлокализоватьсяпо-разному, проявлятьсяв раннем илипожилом возрасте, иногда облысениесвязано с нарушениемфункции щитовиднойжелезы илипоследствиямиинфекционныхболезней. Убольшинства– наследственнаяэтиология.Признак можетпроявлятьсяу обоих полов, но чаще и выраженнеепроявлятьсяу мужчин.

Основоположникомизучения признаков, контролируемыхполом, являетсяБернштейн, который проанализировалнаследованиепевческихголосов у взрослыхевропейцев.Если вывод –шесть различныхпевческихголосов (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопранои альт) контролируютсяодной паройаллелей. Болеепоздние исследованияпоказали, чтотип голосаконтролируетсяполовой конституцией, начиная с периодаполового созревания, находится подвлиянием половыхгормонов.

§4.3.Предопределениепола у человека.

Впрошлом векеиндейцы племениХавасупаиобладали удивительнойспособностьювлиять на полсвоих будущихдетей. Сходныйэффект неслучайногораспределенияполов известену филиппинцев, индейцев Венесуэлы, аборигеновАвстралии. Онине испытываливлияния цивилизациии практическине пользовалиськонтрацепцией.Во Франции иАнглии сразупосле каждойиз двух мировыхвойн наблюдалосьстранное возрастаниечисла мальчиковиз числа новорожденных, отцы которыхбыли солдатами.Отмечено, чтопрофессияродителей илиих заболеваниямогут влиятьна пол детей.Например, средидетей водолазов, анестезиологов, пилотов и священниковчаще встречаютсядевочки. Каки у мужчин, больныхлимфомой Ходжкинса.У женщин с гепатитомA или шизофрениейчаще рождаютсядочери, чемсыновья. Существуютнесколькогипотез, объясняющих, как происходитпредопределениепола у человека.

ГипотезаМартина: средисперматозоидоввыделяют “зайцев”– У-сперматозоидыи “черепах”– Х-сперматозоиды.У-сперматозоидыактивнее, чемХ-сперматозоиды, но быстреепогибают. Еслияйцеклеткаготова к оплодотворению, то первыми ееоплодотворяютУ-сперматозоиды, а если нет, товероятностьоплодотворенияХ-сперматозоидомвозрастаетт.к. У-сперматозоидыбыстро погибают.У молодоженов, часто занимающихсясексом, У-сперматозоидыпостоянноприсутствуютв половых путяхженщины иоплодотворяютяйцеклетку.Спустя нескольколет ситуацияменяется (когдасекс становитсяэпизодическим)и яйцеклеткиоплодотворяютсяболее долгоживущимиХ-сперматозоидами.Поэтому первыедети послесвадьбы – обычномальчики, аболее поздние– девочки. Аналогичнов ситуацияхв семьях вернувшихсяс фронта солдат.

Другаягипотеза былапредложенаДжеймсом (Лондонскийуниверситетскийколледж), утверждавшим, что закономерностираспределенияполов обусловленыгормональнымиизменениямив организмеродителей. Онсчитает, чтоповышениеуровня тестостеронаи эстерогенову обоих родителейувеличиваетвероятностьрождения мальчиков, а возрастаниеуровня гонадотропина– девочек.Предложенияоснованы наклиническихнаблюдениях: лечение бесплодиягонадотропинамиу женщин приводилок рождениюдочерей, а умужчин – сыновей.Джеймс, как иМарти, считает, что при быстромоплодотворениичаще рождаютсямальчики, носвязывает ссоотношениемполовых гормоновв момент зачатия.В первой половинеменструальногоцикла до моментаготовностияйцеклеткик оплодотворениюуровень тестостеронаи эстрогеноввысок, что приводитк рождениюмальчиков.Далее по циклувозрастаетуровень гонадотропинов, которые обуславливаютзачатие девочек.

Доминированиев поведениии агрессивностьсвязывают свысоким уровнемтестостеронав крови. Предварительныеданные говорято положительнойзависимостимежду высокимсоциальнымстатусом женщиныи рождениему нее сыновей, хотя исследованияпо выявлениювлияния уровнятестостеронана пол будущегоребенка неприводилось.

Третьягипотеза выдвинутаТриверсом иВиллардом(Гарвард). Онипредположили, что соотношениеполов у млекопитающихобъясняетсяадаптивнымимеханизмами(особенно уполигамных, проявляющихзаботу о потомстве).Если самкаослабленная, то пол, скореевсего, будетженским (будущаясамка, даже неочень сильная, сможет найтисебе супруга).Если же у материпрекрасноефизическоездоровье, то, скорее всего, это будет самец(сильный самецсможет иметьмного детенышей, а слабый у полигамныхвидов частоне имеет потомства).Гипотеза былаподтвержденапри изучениипаукообразныхобезьян. В применениик человеческомуобществу этагипотеза позволяетнайти определеннуювзаимосвязьмежду социальнымстатусом человекаи полом егодетей.

Мюллер(Германия) собралданные о статистическидостоверномпреобладаниисыновей средидетей, рожденныхв семьях с высокимсоциальнымстатусом. Обратнаятенденциянаблюдаетсясреди людейнизкого социальногоположения.

Лоррени Столковский(Франция) предложилиметод, с помощьюкоторого можнопланироватьпол будущегоребенка. Егосуть в особомрежиме питания, при которомв течение 6 недель, предшествующихзачатию, необходимоотдавать предпочтениенекоторымпищевым продуктам.Им была обследованаэкспериментальнаягруппа женщин, из которых 87%родили ребенказапланированногопола. Оказалось, что женщины, которые хотятиметь сыновей, должны употреблятьострые продуктыс повышеннымсодержаниесолей (натрияи калия). Женщины, желающие иметьдочерей, должныесть большемолочных продуктов, богатых кальциеми магнием. Женщиныобязаны придерживатьсяустановленногорациона. Те, кто уже имеетнесколькодочерей, нохотят сына, должны выдержатьрацион в течение3-4 месяцев. Покане ясно, какимобразом рационвлияет на полэмбриона.

Возможно, в будущемчеловечествосумеет влиятьна баланс своегопотомства.

    продолжение
--PAGE_BREAK--§5.Диагностикагенетическихболезней.

Аристотельв своей “Историиживотных”упоминаето возможностипредсказатьпол неродившегосяплода с помощьютаких критериев, как учет стороны, на которойощущаетсядвижение плода, или даже оценкаобщего состоянияматери. В действительноститолько в сравнительнонедавнее времябыли разработаныточечные методыдля изученияплода человекаin utero.В середине1950-х годов нескольколабораторийпочти одновременносообщили, чтопол плода можетбыть определенисследованиемполового хроматинав клеткахамниотическойжидкости. Около10 лет спустянесколько групписследователейпочти одновременносообщили о том, что путем изученияклеток амниотическойжидкости можноне только определитьпол плода, нои, выращиваяклетки в культуре, исследоватьих хромосомы.Таким образоммогут бытьоценены особенностихромосом плода.Позднее Надлер(1968) показал, чтокультивируемыеклетки амниотическойжидкости могутбыть такжеиспользованыдля дородовойдиагностикинекоторыхбиохимическихнарушений. Этипубликациипроложили путьпоследующимисследованиям, в результатечего в последние3-4 года в этойобласти достигнутызначительныеуспехи.

Методы, которые используютсяили могут бытьполезны в дородовойдиагностикегенетическихболезней, можноразделить нате, при помощикоторых изучаютнепосредственноплод, и методы, по результатамкоторых плодизучают косвенно, например, поизменениямв крови и мочематери:

§5.1.Методыдородовойдиагностики

А. Прямые(плодные)

Рентгенография:

1)скелета

2)мягких тканей(амниография, фетография)

Сонография (исследование ультразвуком)

Электрокардиография

Фетоскопия

Биопсия

амниона

плаценты

плода

Б. Косвенные(материнские)

Кровь, например, лимфоциты плода.

Моча, например, экскреция эстриола.

Так, было установлено, что в материнскомкровотокеимеется небольшоеколичестволимфоцитов, содержащихХУ половыехромосомы, еслиразвиваетсяплод мужскогопола. Какоезначение имеютэти данные имогут ли онибыть использованыв дородовойдиагностике, еще не известно.Изучение продуктовобмена веществв моче материуже можнорассматриватьс точки зренияих ценностив дородовойдиагностике.

Методыисследованиянепосредственноплода включаютрентгенографиюдля установленияпатологиискелета, амниографию, при которойконтрастныйматериал вводитсяв амниотическуюполость и очерчиваетплаценту имягкие тканиплода, и фетографию, когда используетсяконтрастноевещество, имеющеесходство сvernix caseosa, и поэтомуочерчивающеемягкие тканиплода. Такиеметоды, каксонография, с помощью которойможно такжеустановитьврожденныенарушения, иэлекардиографияплода, котораяможет бытьиспользованав диагностикеврожденнойблокады сердцаin utero, оказываютсяполезнымитолько в поздниесроки беременности.Фетоскопия– новый прием, который позволяетпроизводитьраннее определениеврожденныханомалий. Возможностьбиопсии амниотическихоболочек илиплаценты находитсяеще на этапеэкспериментальногоизучения.

Наиболеешироко исследуютсяамниотическаяжидкость исодержащиесяв ней клетки, получаемыепутем амниоцентезаобычно черезпереднюю брюшнуюстенку. Этакнига касаетсяпочти исключительнорезультатовподобныхисслндований, направленныхна дородовуюдиагностикунаследственныхболезней.

Созданиеметодов молекулярнойдиагностикина уровне генныхмутаций былореволюционнымпрорывом вобласти общеи прикладнойгенетики.Классическойосновой современныхмолекулярно-генетическихметодов сталатехнологияблот-гибридизациипо (1975).

Основнымиметодическимиприемами, используемымипри молекулярнойдиагностике, являются: получение(клонирование)зондов фрагментовДНК с точноустановленныминуклеотиднымипоследовательностямии меченыхрадиоизотопамиили флуоресцирующимисоединениями; разрезаниеисследуемоймолекулы ДНК(больного) нафрагменты спомощью ферментов– рестриктаз; электрофоретическоеразделениеполученныхфрагментовв геле; гибридизацияисследуемыхи разделенныхв электрическомполе фрагментови меченогоДНК-зонда; переносгибридныхфрагментовиз геля на целлюлозу(что достигаетсяпутем “промокания”блоттинга)(to blot по- английски –промокать)количественныйанализ интенсивностизон гибридизацииметодом аутодиографииили измеренияфлуоресценсии.

Таккак количестводоступной дляанализа ДНКможет бытьочень велико(например ДНК, выделеннойиз клетокамниотическойжидкости иливсего лишь изодной клетки), выход был найден, благодаряразработкеполимеразнойцепной реакции(polymerase chain rection илиPCP), которая позволяетполучить множество– до 1000 копийединственноймолекулы ДНК.Это позволяетпроизводитьмолекулярнуюдиагностикуна ДНК, полученнойдаже из единственнойклетки эмбрионаили выделеннойиз сперматозоида.

ПриДНК – диагностикенаследственнныхболезней используютсяразличныеподходы, взависимостиот того, известенили неизвестенген, с мутациейкоторого связанозаболевание, известен лиее харакер. Втех ситуациях, когда ген известен, установленамолекулярнаяприрода мутации, возможна прямаяее идентификацияс помощьюсоответствующегозонда ил пробы*они должнывключать известнуюмутацию, чтобыпроизошлагибридизациязонда с исследуемойДНК).

ПриДНК – диагностикенеизвестныхгенных мутацийисследуетсясемейноераспределениерестикционныхфрагментовили полиморфизмдляны рестикционныхфрагментов(ПДРФ). Такойполиморфизмявляется хорошимгенетическиммаркером наследованияболезни. Обэтом говорилосьвыше.

ПриДНК – диагностикеболезней, прикоторых неизвестенни ген, ни первичныйбиохимическийдефект, такжеисследуетсяполиморфизмдлин рестрикционныхфрагментови осуществляетсяанализ сцепленияопределенныхфрагментовДНК с признакамиболезни.

Запоследние годына основе анализасцепленияудалось картировать(т.е. установитьлокализациина хромосомах)гены многихзаболеваний– синдромовМарфана, Элерса– Данлоса, нейропатииШарко – Марии многие другие.Созданы ДНК– диагностикумыдля ряда аутосомно– рецессивных(муковисцидоз, фенилкетонурия, талассемия)и аутосомно– доминантныхзаболеваний(миотония Штейнерта, нейрофиброматозРеклингхаузенаи др.). Сталавозможнойпрентанальнаядиагностикаи выявлениегетерозиготногоносительствамутантных генов– ПМД Дюшенна, муковисцидоза, синдрома Леш– Найена, поликистозапочек, ретинобластомы, хореи Гентингтона.

В товремя как частотаинфекционныхзаболеванийуменьшаетсяи улучшаютсяфакторы внешнейсреды, возрастаетотносительнаяроль генетическихболезней какпричины смертностии заболеваемости.Например, Картер(1963) показал, чтоза последние70 лет частотаврожденныханомалий какпричина смертностиноворожденныхувеличиласьприблизительнос 5 до 20%, а Робертс, Чавес и Курт(1970) обнаружили, что среди причингибели детейв больницесвыше 40% былигенетическимиили частичногенетическими.Общая частотагенетическихболезней уноворожденныхобычно около3-5%. В дополнениеимеется многообщих семейныхболезней, таких, как шизофренияили диабет, которые проявляютсяпозднее в течениежизни.

Прианализе генетическогозаболеванияважно помнитьне только оразнообразии, о типах егонаследования, но и о тяжести, возрасте, прикотором ононачинает проявляться, его продолжительностии отягощениидля индивидуумаи общества. Наосновании этихданных составляютплан профилактическихмероприятий.Тяжелая болезньплода, сопровождающаяся смертью прирождении, как, например анэнцефалин, влечет небольшуюотягощенностьобществу илисемье. С другойстороны, еслипораженныеиндивидуумывыживают инуждаются впродолжительномуходе и лечении, как при spinabifida, состояниехарактеризуетсязначительнойотягощенностьюдля окружающихтаких больныхлюдей и становитсядорогостоящимдля общества.Если дефектможет бытьисправленхирургически, как при трещинегубы (с наличиемтрещины илибез нее), то расходыпри этом невелики, но некоторыекосметическиедефекты остаютсяу индивидуумана всю жизнь.При тяжелыхзаболеваниях, выводящих изстроя, таких, как мышечнаядистрофияДюшенна и синдромДауна, отягощенностьдля индивидуумаи семьи, расходыневелики, еслиребенок остаетсядома, и значительны, если он помещаетсяв лечеюноеучереждение.Аналогичносказанномутяжесть позднопроявляющихсяболезней таких, как хорея Гентингтонаи шизофрения, вызывающихзначительныеотягощениядля пораженныхиндивидуумов, одинакова дляих семей и общества.

§5.2.Степеньриска

Основнойстатистическийпоказательв дородовойдиагностике– степень рискапораженияплода. Этотпоказательможет определить, есть ли медицинскиепоказания длядородовойдиагностикии приемлемали она для родителей.Во многих случаяхстепень рискаможет бытьлегко полученана основе толькознаний типанаследованияданного состояния.Однако же дляпростых менделирующихсостоянийстепени рискамогут быть невсегда точноустановлены.Для оценкириска неменделирующихсостояний можетбыть использованэмпирическийподход, но имеютсяновые способыдля сочетанияэмпирическогоподхода и анализародословной, чтобы измеритьстепень специфическогориска для каждойобследуемоймемьи.

§5.3.Аутосомныенарушения

Традиционноустановленнаястепень рискав 25 и 50% обычноотноситсясоответственноу рецессивными доминантнымсостояниям.Однако могутбыть отклоненияиз-за наличиягенетическойгетерогенности, неполнойпенетрантности, фенокопий, начала болезнив различномвозрасте, случаевмутаций и скрещиванийпораденныхродителей.Общая проблема, которая возникаетв анализе позднопроявляющихсядоминантныхсостояний, состоит в том, что неизвестно, нормален лииндивидуум, имеющий пораженногородителя, илиболезнь у негоеще проявится.Возможностьбыть носителемможно установитьпо графику, накотором показано, как распределяетсяв популяциивозраст, характерныйдля началаболезни.

§5.4.Нарушения, сцепленныес Х-хромосомой.

Еслимать знает, чтоявляется носителемнарушения, сцепленногос Х-хромосомой, риск появленияпораженногосына, конечно,25%. Однако, еслистатус материсомнителен, предсказатьстепень еериска можетбыть оченьсложно. Сведенияиз родословной(включая данныео нормальныхмужчинах) и окаких-либоносителях, обнаруженныхсреди женщин-родственниц, могут позволитьболее точноизмерить степеньриска. Мерфи(1969) показал, какметоды Беезинамогут бытьиспользованыдля вычислениястепени риска, в 1970 году он формализовалметоды в вычислительнуюсистемуENSU (Equivalent Normal Son Unit – эквивалентныйпоказательнормальногосына). Могутбыть такжеиспользованысведения обиохимическихисследованияхматери–носителяи другихженщин-родственниц, а формулы играфики полезныдля вычислениястепени рискалетальныхсостояний, сцепленныхс Х-хромосомой.

Очевидно, что дородоваядиагностикаимеет значительныевозможностив предупреждениигенетическогозаболеваниякак в отдельныхсемьях, так ив популяциив целом. В настоящеевремя ее использованиеограничено, а ее влияниенебольшое, нотак как исследованияуглубляются, и создаютсяновые методикидля дородовойдиагностикибольшого количествагенетическихболезней, онаможет бытьиспользованашире, и ее влияниена генетическиеболезни можетувеличиться.

Важно, что клиницистыустановилиприроду и степеньлюбых рисков, вызванныхразличнымиметодами испособамидородовойдиагностики, так что теперьможно определитьтолько воздействиеэтой процедурына здоровье.Регистр амниоцентезауже создан.

В общемдородоваядиагностика, вероятно, оказываетцелебное(евгеническое)воздействиена генофонд.Только, еслиимеется полнаярепродуктивнаякомпенсацияпри потерепораженныхплодов, и еслибольные индивидуумыне будут даватьпотомство, будет оказановредное (дисгеническое)воздействиена популяцию, но даже тогдаоно будет небольшим, могущим измениться.

Чтобывнедрить дородовуюдиагностикув практику, должны бытьразработаныметоды дляустановлениястепени рискалибо в отдельныхсемьях, либопутем скринированиявсех родителей.Это изменитназначениемедицинскойгенетики отгенетики, консультирующейретроспективно, к службе генетическогопредупрежденияна перспективнойоснове. Можетвозникнутьновое отношениек ответственностиродителей квоспроизводствупотомства, которое вместес одобрениемпланированиясемьи обеспечитнасколько этовозможно благополучиеих детей игенетическое, и со сторонывнешней среды.Полезно заметить, что дальнейшаялиберализациязаконодательства, позволяющаяосущетсвлятьлегкую гибельбольным новорожденным, сделает дородовуюдиагностикув основномненужной. Однакоэто маловероятнов ближайшеевремя, так чтодородоваядиагностикадолжна остатьсяполезным методомпо предупреждениюгенетическихзаболеваний.

§6.Генетическиеболезни.

Серединаи вторая половинаXX столетияознаменовалисьзначительнымуменьшениемчастоты и дажеполной ликвидациейряда инфекционныхзаболеваний, снижениеммладенческойсмертности, увеличениемсредней продолжительностижизни. В развитыхстранах мирацентр вниманияслужб здравоохранениябыл перемещенна борьбу схроническойпатологиейчеловека, болезнямисердечно-сосудистойсистемы, онкологическимизаболеваниями.

Сталоочевидным, чтопрогресс вобласти медицинскойнауки и практикитесно связанс развитиемобщей и медицинскойгенетики, биотехнологии.Потрясающиедостижениягенетики позволиливыйти на молекулярныйуровень познаниягенетическихструктур организма, и наследования, вскрыть сущностьмногих серьезныхболезней человека, вплотную подойтик генной терапии.

Получиларазвитие клиническаягенетика – одноиз важнейшихнаправленийсовременноймедицины, приобретающихреальноепрофилактическоезначение. Выяснилось, что множествохроническихболезней человекаесть проявлениегенетическогогруза, риск ихразвития можетбыть предсказанзадолго дорождения ребенкана свет, и ужепоявилисьпрактическиевозможностиснизить давлениеэтого груза.

Генетическийгруз включает, с одной стороны, патологическиегенные мутации, наследуемыеот родителейи прародителей, и называемыесерегационнымгрузом, еслив виде болезнипроявляютсярецессивныеили нелетальныедоминантныемутации генов(от латинскогоsegregatio –выщепление).

С другойстороны, определеннуючасть этогогруза составляютновые, вновьвозникшиегенные мутации(в результатемутагенныхвлияний внешнейсреды). Они непрослеживаютсяв восходящихпоколенияхи составляюттак называемыймутационныйгенетическийгруз.

Согласноданным Н.П.Дубинина, частота спонтанныхгенных мутацийустановленав пределах10-10 нагеном на поколение.В геноме человекаимеется около100000 генов. Расчетыпоказывают, что примерноу 10% людей возникаютновые мутации, вызванныемутагеннымвоздействиемфакторов окружающейсреды (радиационныйфон Земли, действиепродуктовсжигания топлива, влияния вирусов).Безусловно, частота мутацийбудет значительновыше в условияхантропогенногозагрязнениявнешней среды.Каждый человекнаследует, какминимум, 10 скрытыхмутаций, опасныхдля здоровья.В целом по А.Кнудсону (1986), величинапостнатальногогенетическогогруза составляет0.2 т.е. у 20% членовпопуляциисуществуетвероятностьразвитиянаследственныхболезней (моногенных, полигенныхили связанныхс мутациямигенов соматическихклеток).

Генетическийгруз проявляется, как бесплодиеи спонтанныеаборты, выкидышии мертворождения, врожденныепороки и умственнаяотсталость.Он определяетриск гемолитическойболезни новорожденных, проявлениянесовместимостиматери и плодапо ряду антигенов.

Суммарнаячастота моногенныхнаследственныхболезней покане может бытьточно оценена, она колеблетсяв зависимостиот уровнядиагностическихвозможностейи различна вразных этническихгруппах. Отдельновзятые моногенныенаследственныеболезни редки, но учитываяколоссальноечисло нозологическихформ, можноопределенносказать, чтонаследственныеболезни вносятсущественныйвклад в общуюпатологиючеловека. Крометого, по выражениюГ.Фанкони, редкиеболезни редкидо тех пор, покаони нам малоизвестны. Вцелом суммарнаячастота моногенныхнаследственныхболезней вЕвропейскихпопуляцияхможет достигать10%, и не менее 10%приходитсяна полигеннонаследуемыеболезни.

Покане существуетобщепринятойклассификациинаследственныхболезней. Новыеоткрытиясвидетельствуюто том, что нарядус классическимизаконамименделеевскогонаследованиядействуют иные, нераскрытыедо конца правилаи исключения.Стало известно, что так называемоедевиантноенаследование(дисомии одногородителя), мутациигенов соматическихклеток, служащихпричиной хроническихзаболеваний, не передающихсяпотомству.Выяснилосьсуществованиевнеядерногонаследованияболезней –митохондриальнаяпатология.

В общемвиде рабочаяклассификациянаследственныхи генетическидетермированныхболезней можетбыть представленав следующемвиде:

Болезни, обусловленные наследуемой мутацией единственного гена (точковой мутацией – заменой основания в молекуле ДНК или делецией гена)– моногенные наследственные болезни.

Болезни, связанные с аддитивными мутациями нескольких генов, среди которых одна мутация может быть доминирующей (эффект главного гена, по Morton) – это полигенно наследуемые мультифакториальные или многофакторные заболевания. Решающую роль в их развитии играют неблагоприятные факторы внешней среды.

Болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями соматических клеток, они не наследуются, но могут проявляться, как хроническая нервно-психическая и соматическая патология.

Болезни, возникающие в результате сочетания мутаций генов половых и соматических клеток (мутации онкогенов, генов иммунопатологии).

Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов (внеядерное материнское наследование).

Болезни, характеризующиеся девиантным наеменделевским наследованием (оба рецессивнх мутантных гена наследуются от одного родителя – унипарентальное наследование дисомии, геномный импринтинг).

Значительноечисло моногенныхнаследственныхболезней создаетсерьезныетрудности приих диагностике.Нередко постановкаточного диагнозаможет бытьприравненак научномуисследованию, т.к. требуетиспользованиясложнейшиханалитическихили молекулярногенетическихметодов. Основныесложностисостоят в связис существованиемтак называемойгенетическойгетерогенностинаследственнызболезней.Генетическаягетерогенностьзаключаетсяв сходствеклиническихпризнаков ипроявленийнесколькихболезней, обусловленныхразличнымигенными мутациями.Например, поклиническимпризнакам невсегда возможноразличитьсиндром Марфанаи гомоцистинурию.Поликистозпочек можетбыть связанс мутациейаутосомно-доминантногоили аутосомно-рецессивногогена.

С другойстороны, дифференциальныйдиагноз осложняетклиническийполиморфизмнаследственныхболезней, неполноепроявлениедаже типичныхпризнаков, стертые формыболезней, разнаялокализацияпатологическихпроцессов.Например, муковисцидозможет проявиться, как мекониальныйилеус у новорожденных, хроническийвоспалительныйпроцесс в легких, как синдроммальбсорбцииили как хроническаяпеченочнаянедостаточность.

Осложняютдиагностикуфенокопиинаследственныхболезней, т.е.приобретенныезаболеваниясо сходнойклиническойкартиной. Вчастности, тяжелые формырахита представляютсобой фенокопиинаследственногофосфат-диабета.

В клиническойгенетике ипедиатрии частонаблюдаетсятак называемаяимитация менделизма.Врожденныевнутриутробныеинфекции, токсоплазмоз, цитомегалия, краснуха, герпес-нифекция, врожденныйгепатит, сифилис– могут наблюдатьсяу несколькихсибсов, имитируянаследованиеболезни. Вирускраснухи можетперсистироватьв организмемногие годыи инфекция, проявляясьу потомства(у бабушки, матери, дочери) поражениямиЦНС, органазрения и порокамисердца, симулируетдоминантноенаследование.У женщин сфенилкетонуриейпрактическивсегда рождаютядети с поражениемЦНС в связи стоксическимдействиемматеринскогофенилаланинана развивающуюсянервную систему.При этом ребенокчаще всего ненаследует генфенилкетонурии.

Микроцефалияи хориоретинит, вызывнныетоксоплазмой, могут бытьраспознаны, как аутосомно-рецессивныйнаследственныйсиндром. СиндромВильямса –Беарна (аортальныйстеноз, лицоэльфа, задержкаумственногои физическогоразвития) весьмасходен с врожденнойрубеолярнойэмбриопатией.

Фетальныйалкогольныйсиндром, гидантоиновыйсиндром могутнаблюдатьсяу несколькихсибсов в семье, имитируя аутосомно– рецессивноенаследованиемикроцефалиии черепно-лицевыхдизостозов.

Признакизначительногочисла наследственныхболезней редкоповторяютсяво врачебнойпрактике. Крометого, огромныйперечень известныхнаследственныхболезней неможет хранитьсяв памяти врача.

В связис этим необходимысправочно-диагностическиесистемы, хранящиев памяти ЭВМогромный объемсведений опризнакахнаследственныхболезней. Конечно, ЭВМ не должнаставить диагноз, но может реальнопомочь в выборетактики обследованиябольного.

ВМосковскомНИИ педиатриии детской хирургииразработанасправочно-диагностическаясистема “ДИАГЕН”– диагностикагенетическихболезней. Впамять мшинывведены признакиоколо 1400 синдромови болезнеймоногеннойи хромосомнойприроды. Системаориентированана выделениеузкогодифференциально-диагностическогоряда и отдельныхзаболеваний.В ней предусмотренавозможностьрасширенияи дополненияперечня болезней.В последнейверсии онавключает нетолько описания, но типичныефотографиибольных, демонстрируемыена дисплееперсональногокомпьютера.

§7.Геннаятерапия.
    продолжение
--PAGE_BREAK--

Не подлежитсомнению, чторадикальнымметодом лечениянаследственныхмоногенныхболезней должнастать геннаятерапия, однако, лишь в самыепоследние годыпоявилисьреальные предпосылкидля ее практическогоприменения.Значительнораньше появилисьэффективныеметоды консервативнойтерапии – онине изменяютгенотип, нонаправленына коррекциюметаболическихили иммунологическихдефектов, возникающихпод влияниеммутантныхгенов. При раннемраспознаванииболезни с помощьюэтих методовудается моделированиенормальногофенотипа путемцеленаправленнойдиетотерапии, введения витаминов, гормонов, недостающихбелков, микроэлементов.

Геннаятерапия – этометод введенияфрагмента ДНКв клетки больногочеловека сцелью замещенияфункции мутантногогена и лечениянаследственныхболезней.

Еще вконце 60-х годоввыяснилось, что клеткиживотных ичеловека способныпоглощатьэкзогеннуюДНК, встраиватьее в свой геном, после чегопроявляютсяэкспрессиявведенныхгенов, в частности, в виде синтезаотсутствовавшихранее белкови ферментов.Были разработаныметоды доставкиДНК в клеткис помощью вирусови других носителей.

Впервыепопытка геннойтерапии в клиникебыла предпринятаМ.Клайном в1983 году., когдаим было осуществленовведения нормальногобета-глобиновогогена больнымбета-талассемией.Позднее быларазработанаметодика геннойтерапии наследственнойнедостаточностиаденозин-деаминазы(тяжелый иммунодефицит): нормальныйген был введенв клетки костногомозга больногои после ихретрансплантациивосстановиласьактивностьфермента, состояниебольного улучшилось.Проведеныклиническиеэкспериментыпо генотерапиирака. В лейкоцитыбольных злокачественноймеланомой ипоздними стадиямирака были введеныгены, маркирующиезлокачественныеклетки (чтобыих могла узнаватьимунная система).У половиныбольных размерыопухолей уменьшилисьв два раза иболее.

В настоящее время насчитываетсяболее 40 заболеваний, при которыхиспытываетсягенная терапия– от редкихформ (недостаточностьаденозин-деманиазы)до распространенных, таких как рак, болезни сердечно-сосудистойсистемы ииммунодефициты.Весьма важно, что фрагментыДНК и соответствующиегены были введеныв клетки-мишени, которые былибы способнык последующемуделению (клеткипечени, стволовыеклетки костногомозга и т.п.).

Самаясложная проблема– перенос фрагментаДНК (гена) в клетку.В большинствеслучаев дляэтих целейиспользуютсягенетическимодифицированныевирусы иливирусные векторы, и чаще всегомышиные ретровирусы.Они способныинфицироватьлюбую и вместес желаемымфрагментомДНК легко включаютсяв геном клетки-хозяинаДНК для того, чтобы превратитьретровирусы-векторы, из них с помощьюгенно-инженерныхметодов удаляютсянуклеотиды, ответственныеза их размножение, однако введенныйс вирусом-векторомген передаетсядочерним клеткампри клеточномделении. Однако, эти векторыне годятся длявведенияДНК-фрагментовв неделящиесяклетки человека, например, внейроны. Онимало пригодныдля переносагенов в клетки, отличающиесянизкой митотическойактивностьюв клетки эпителиядыхательныхпутей. Этиобстоятельстваобусловилипоиск другихвирусных векторов, среди которыхвнимание привлеклиаденовирусы.Из них такжеудаляютсянуклеотиды, ответственныеза репликацию.Аденовирусымогут переноситьДНК в неделящиесяклетки, чемотличаютсяот ретровирусов.Но в этом случаепереносимаяаденовирусомДНК не встраиваетсяв геном клеткихозяина, онаостается внехромосом, хотяи проявляетгенную активность.В силу эписомальнойлокализацииона не передаетсядочерним клеткам.Но с другойстороны, аденовирусныевекторы позволяютвводить геныв клетки нервнойсистемы, аденовирусныевекторы позволяютвводить геныв клетки нервнойсистемы и эпителийдыхательныхпутей.

В качествевектора геновиспользуетсятакже вируспростого герпеса — тип 1. Этот векторлегко встраиваетэкзогеннуюДНК в нейроны, клетки печени.Как и другиевирусы-векторы, герпес-вирусподвергаетсягенно-инженернойобработке, ведущей у утратеего способностик размножению(деления частивирусной ДНК).Испытываютсяв качествевекторов ДНКпарвовирусы.

Нарядус биологическимиприменяютфизико-химическиеметоды введенияэкзогеннойДНК в клеткихозяина. Длятаких целейиспользуетсяконъюгантыДНК с трансферриномили асиалогликопротеином, для которыхна многих клеткахимеются рецепторы(лиганд-рецепторныйпринцип). Послесвязыванияс рецепторомконъюгантыДНК поглощаютсяклеткой, хотявероятностьвстраиваниявведенной ДНКв геном хозяинаочень невелика.Все же такойген может временновыполнять своифункции.

РазработанатехнологиямикроинъекцийДНК в клетки(миоциты), а такжевведение геновс помощью липосом.

Методыгенной терапиипостепенновходят в арсеналсовременныхэффективныхметодов лечениянаследственныхзаболеванийчеловека, что особенноважно в техслучаях, когдадругих возможностейпросто не существует.

Семейнаягиперхолестеринемия– еще однозаболевание– кандидат длягенной терапии.Как известно, это заболеваниепредставляетвысокий рискдля жизни молодыхлюдей, т.к. отличаетсяранним инфарктоммиокарда иранним атеросклерозом.Оно связанос отсутствиемна мембранахклеток рецепторовдля липопротеиновнизкой плотности, что обуславливаеточень высокийуровень холестеринав крови. Таккак рецепторыотсутствуютна клеткахпечени, то покадля введениягенов прибегаютк частичнойгепатоэктомии.С помощьюретровирусноговектора в клеткипечени вводитсяген рецепторалипопротеиновнизкой плотности, после чегогепатоцитыинъецируютсяв полую вену.В результатесодержаниехолестеринав крови снижаетсяна 35-50%. Конечно, пока даннаятехнологияслишком сложна, чтобы получитьширокое практическоеприменение.

Наследственныйдефицит гормонароста, проявляющийсявыраженнойнизкорослостьютакже можетбыть устраненс помощью геннойтерапии. Генгормона ростаудалось ввестив миоциты, которыеначиналипродуцироватьэтот гормон.В ближайшеевремя будутпроведеныклиническиеиспытанияданного метода.

Ведутсяинтенсивныеразработкиметодов геннойтерапии рака.Одна из возможностейсостоит в том, чтобы ввестив опухолевыеклетки гены, продуцирующиетакие белки, которые позволяютиммунной системеорганизмараспознаватьи уничтожатьэти клетки(например, генинтерферона).Другой путьзаключаетсяво введениив опухолевыеклетки вирусныхгенов, которыепозволяютиспользоватьс лечебнымицелями противовирусныепрепараты(например, ганцикловирпри введениигена тимидиин-киназывируса герпеса).Еще один путь– введение вклетки антионкогенов(генов-супрессоровопухолевогороста). Однако, все эти методыпока находятсяна стадиидоклиническихиспытаний.

Генмуковисцидозабыл введен трембольным в дыхательныепути с помощьюаденовирусноговектора, забольными ведетсянаблюдение.

Уже вближайшембудущем геннаятерапия займетведущее местов лечении многихболезней, считавшихсяранее неизлечимыми.

Методытрансплантациитканей такжемогут бытьотнесены ккатегориигенной терапии, в частности, трансплантациякостного мозга.Гены вводимыхстволовыхклеток могутактивизироватьдифференцировкумногих клеточныхлиний – лимфоцитов, моноцитов, полинуклеаров, этитробластов.Это позволяетприменятьданный методпри лечениинекоторыхпервичныхиммунодефицитовгемоглобинопатий, болезни Гоше.

Пересадкагепатоцитовоткрываетдругую возможностьлечения фенилкетонурии, гиперхолестеринемии, нодостаточностиальфа-I-антитрипсина.Пересадкаклеток островковогоаппаратаподжелудочнойжелезы предложенадля леченияювенильнойформы сахарногодиабета.

Сочетаниевозможностейгенетики иклиническойпедиатриипозволит ужев недалекомбудущем решатьсложнейшиевопросы леченияи профилактикинаследственныхмоногенныхболезней. Современнаямедицинскаяи клиническаягенетика представляетсобой ярчайшихпример единениянауки и практики.Исследования, еще недавнопредставляющиесясугубо теоретическими, в считанныегоды получаютреальный практическийвыход на благоздоровья настоящегои будущих поколений.

§8.Методы исследованиянаследственностичеловека.

Основныегенетическиезаконы и закономерностиимеют универсальноезначение и вполной мереприложимы кчеловеку. Человеккак объектгенетическихисследованийимеет рядособенностей.Как у объектаисследованияу него естьсвои достоинстваи свои трудности.Трудности: большое числохромосом вкариотипечеловека; продолжительностьцикла развитиядо наступленияполовозрелости, человека –одноплоднаяособь (за однубеременностькак правилорождается одинребенок), исключение– рождениеблизнецов; малое количестводетей в браке(обычно, одинребенок); невозможноформироватьнеобходимуюсхему брака, так как людисвободно скрещиваются(в основе браковлежат любыемотивы, кроменаучно-исследовательскихцелей).

Однакоисчерпывающиезнания по анатомиии физиологиичеловека (т.к.начиная современ Галенаи Гарвея понастоящее времявелись этиисследования), большое числомутаций, пополняемыхи в настоящеевремя, многочисленностьчеловеческойпопуляции вцелом позволяютвсегда выбратьнужную схемубрака.

Длячеловека характернывсе известныев генетике типынаследованияпризнаков: доминантный, кодоминантный, рецессивный, аутосомныйи сцепленныйс половымихромосомами, ограниченныйполом и др.

§8.1.Генеалогическийметод.

Сущностьгенеалогического метода состоитв изученииродословныхв тех семьях, в которых естьнаследственныезаболевания.Этот методпомог установитьзакономерностинаследованияочень большогочисла самыхразличныхпризнаков учеловека, какнормальных, подобных цветуглаз, цвету иформе волоси т.п., так и сопутствующихнаследственнымболезням.

Благодаряхорошо известнойродословнойудалось проследитьнаследованиегена гемофилииот английскойкоролевы Виктории.Виктория и еемуж были здоровы.Известно также, что никто изее предков нестрадал гемофилией.Наиболее вероятно, что возникламутация в гаметеодного из родителейВиктории. Вследствиеэтого королеваВиктория сталаносительницейгена гемофилиии передала егомногим своимпотомкам. Всепотомки мужскогопола, которыеполучили отВиктории Х-хромосомус мутантнымгеном, страдалитяжелым недугом– гемофилией.На рис. 1 изображеногенеалогическоедерево семей, царствовавшихв Европе, иллюстрирующеенаследованиегемофилии(признак рецессивен, сцеплен сХ-хромосомой).

Гемофилия(от гемо… и филия…)– наследственноезаболевание, обусловленноенедостаточностьюсистемы свертываниякрови и проявляющеесякровоточивоточивостью.Болеют главнымобразом мужчины, женщины – лишьносители мутантногогена и передаютгемофилиюсыновьям.

§8.2. Близнецовыйметод.

У человекав среднем водном проценетслучаев рождаютсяблизнецы. Онимогут бытьоднояйцевымии разнояйцевыми.Разнояйцевые, или неидентичные, близнецы рождаютсяв результатеоплодотворениядвух яйцеклетокдвумя сперматозоидами.Они поэтомупохожи другна друга не более чем братьяи сестры, рожденныенеодновременно, и могут бытьразнополыми.

Но иногдаодна оплодотвореннаяяйцеклеткадает началоне одному, адвум (или несколькимэмбрионам).Такие эмбрионы-близнецыразвиваютсявсегда изединственнойяйцеклеткии одного сперматозоида, они всегда либомальчики, либодевочки. И сходствоу таких близнецовпочти абсолютное, так как ониимеют один итот же генотип.Таких близнецовназывают однояйцевымиили идентичными, поскольку ониразвивалисьиз одной яйцеклетки.

Идентичныеблизнецы представляютсобой большойинтерес дляизучениянаследственностичеловека, таккак различиямежду нимиобъясняютсяне различнымигенотипами, а влияниемусловий развитият.е. среды.

§8.2.Цитогенетическийметод.

Этот методосновываетсяна микроскопическомисследованииструктурыхромосом уздоровых ибольных людей.

Исследованияхромосом человекапоказали, чтомногие врожденныеуродства иненормальностисвязаны с изменениемчисла хромосомили изменениемморфологииотдельныххромосом. Учеловека известноочень многоразличныханомалий, связанныхс изменениемчисла или формыхромосом. Этизаболеванияназываютсяхромосомнымиболезнями.

В последнеевремя совместнымиусилиями медикови генетиковразработаныметоды, позволяющиедиагносцироватьналичие у плодахромосомныхи многих биохимическиханомалий дажев период беременности.

§8.3.Биохимическиеметоды

В последниегоды показано, что очень многиенаследственныепатологическиесостояния учеловека связаныс нарушениемобмена веществ.Так, известныаномалии углеводного, аминокислотного, липидного идругих типовобмена.

Заключение.

Итак, адекватновосприниматьпроисходящуюна наших глазахреволюцию в биологии и вмедицине, уметьвоспользоватьсяее заманчивымиплодами и избежатьопасных для человечества соблазнов — вот что необходимосегодня и врачам, и биологам, ипредставителямдругих смежныхспециальностей, и просто образованномучеловеку.

Уберечьгенофонд человечества, всячески защищаяего от рискованныхвмешательств, и при этом извлечьмаксимальнуювыгоду из ужеполученнойбесценнойинформациив плане диагностики, профилактикии лечения многихтысяч наследственнообусловленныхнедугов — вотзадача, которуюнеобходиморешать ужесегодня и скоторой мывойдем в новый21-й век.

Краткийсловарь терминов.

Аллель– одно извозможныхсостояний гена, каждое из которыххарактеризуетсяуникальнойпоследовательностьюгенов.

Аллелимножественные– серияразличныхаллелей одногогена, возникшихмутационнымпутем и отличающихсядруг от другапо своему проявлению, но принадлежащиходному и томуже локусу.

Аминокислоты– мономерыбелков.

Амбидекстры– лица, одинаковоуспешно владеющиеобеими руками.

Амплификация– образованиедополнительныхкопий гена.

Анализирующеескрещивание– скрещиваниегетерозиготыс рецессивнойгомозиготой(особь-анализатор), позволяетопределитьчисло сортовгамет, образующихсяу гибрида.

Анафаза– одна изстадий митозаили мейоза, вовремя которойхромосомырасходятсяк противоположнымполюсам клетки.

Анеуплодия– явление, при которомклетки имеютнесбалансированныйнабор хромосом.

Антиген– чужероднаябелковая молекула, индуцирующаясинтез антитела.

Аутосомы– все хромосомы, кроме половых; в соматическихклетках каждаяаутосома представляетдважды.

Вырожденностьгенетическогокода – однойаминокислотесоответствуетнесколькокодонов. Заменатретьего основаниякодона не всегдаприводит кзамене аминокислоты.

Гамета– половаяклетка, содержащаягаплоидныйнабор хромосом.

Гаплоидныйнабор хромосом– это такойнабор хромосом, в котором каждаяхромосомауникальна, т.е.представленаодин раз.

Гемералопия(куриная слепота)– неспособностьвидеть приночном и сумеречномосвещении. Типнаследования– чаще рецессивный, сцепленныйс Х-хромосомой, реже – рецессивныйили доминантныйаутомсомный.

Гемофилия– снижениесвертываемостикрови, имеетсянесколько форм.Тип наследования– наиболеераспространенный– рецессивный, сцепленныйс Х-хромосомой.

Ген– участок ДНК, кодирующийсинтез однойиз видов РНК.В его составвходят участки: промотор, палиндром, смысловаячасть, состоящаяиз экзонов иинтронов, атакже участоктерминации.

Геном– совокупностьгенов в гоплоиднойклетке.

Генотип– совокупностьядерных геноворганизма.

Генофонд– совокупностьаллелей, встречающихсяу особей даннойпопуляции.

Гомозигота– особь, несущаяодинаковыеаллели в данномлокусе гомологичныххромосом.

Группасцепления– совокупностьвсех генов, локализованныхв хромосоме.

Дальтонизм– цветоваяслепота, типнаследования– сцепленныйс полом, рецессивный.

ДНК– дезоксирибонуклеиноваякислота –биологическаямакромолекула, носитель генетическойинформации.

ДНК-полимеразы– ферменты, участвующиев синтезе ДНК.

Доминирование– один из аллелей, принадлежащиходному локусу, отчетливоподавляетпроявлениедругого, рецессивногоаллеля.

Евгеника– область биологии, пропагандирующаявозможностьулучшениячеловекагенетическимиметодами.

Зигота– диплоиднаяклетка, образующаясяв результатеслияния яйцеклеткии сперматозоида.

Иммунитет– Устойчивость(резистентность, сопротивляемость, невосприимчвость)организма кразличнымфакторам, позволяющаясохранитьсобственнуюцелостностьи биологическуюиндивидуальность.

Интерфаза– фазаклеточногоцикла междуделениямиклетки, подразделяемаяна пресинтетический(G1), синтетический(S)и постсинтетический(G2) периоды.

Кариотип– совокупностьхромосом организма(диплоидныйнабор), определяемаявеличиной, формой и числомхромосом.

кДНК– одноцепочечнаяДНК, синтезированнаяпутем обратнойтранскрипциис мРНК при участииревертазы.

Кодгенетический– единая системазаписи наследственнойинформациив ДНК.

Кодон(триплет)– проследовательностьтрех нуклеотидовв молекуле ДНК(или мРНК), кодирующаяодну из аминокислотв молекулебелка илиопределяющая“знакипунктуации”при считаванииинформации.

Кодоминирование– проявлениеу гетерозиготныхособей признаковобоих аллелей.

Компауд– генотип, состоящийиз двух различныхаллелей одноголокуса, встречаетсяв случае множественногоаллелихма.

Комплементарность– последовательностьсоответствующихоснований впротивоположныхцепях ДНК (А-Т, Г-Ц).

Локус– место положениягена в хромосоме.

Мейоз– процесс деленияклетки, приводящийк уменьшениючисла хромосомв дочернихклетках вдвое(п).

Митоз– тип деленияклетки, прикотором дочерниеядра несуттакле же числохромосом, чтои дочерняяклетка.

Модификация– фенотипическиенаследственныеизменения, возникающиепдо действиемразличныхфакторов среды.

Мутаген– фактор, вызывающиймутацию.

Мутации– измененияв структурегенетическогоматериаладанного организма.

Неоплазма– опухолеваяткань.

Нуклеотид– мономер ДНКил РНК, в составкоторого входятазотистыеоснования, углевод и остатокфосфорнойкислоты.

Онтогенез– индивидуальноеразвитие организма.

Полиморфизм– одновременноеприсутствиев популяциинесколькихформ гена илипризнака.

Половыехромосомы– хромосомы, различающиесяу двух полов, обычно обозначаютсякак Х и Y.

Популяция– совокупностьособей определенноговида, в течениедостаточнодлительноговремени (большогочисла поколений)населяющихопределенныйареал, внутрикоторого практическиосуществляетсята или инаястепень панмиксиии нет заметныхизоляционныхбарьеров, котораяотдалена отсоседних, такихже совокупностейданного вида, той или инойстепенью давлениятех или иныхформ изоляции.

Раса– группа людей, обладающихобщими свойствамии признаками, обусловленнымиобщими свойствамии признаками, обусловленнымигенетическойконституцией, свободноскрещивающихсяи дающих плодовитоепотомство.

Рецессивныйген – ген, проявлениекоторого подавляетсядругими аллелямиданного гена.

Рибосома– органоидцитоплазмы, состоящий избольшой и малойсубчастиц, накоторой происходитсинтез полипептида.

РНК– рибонуклеиновыекислоты –одноцепочныеполимерныемолекулы нуклеиновыхкислот, участвующиев процессахбиосинтезабелка.

Сайт– участок молекулынуклеиновойкислоты.

Фенокопии– ненаследственноеизменениефенотипа, сходноес проявлениемопределенныхмутаций.

Фенотип– совокупностьвнешних признаковорганизма наданном этапеонтогенеза, формирующихсяв результатевзаимодействиягенотипа ивнешней среды.

Фертильность– плодовитость.

Хроматин– представляетсобой молекулуДНК в комплексес блоками-гистонами.В результатеконденсацииразмеры ДНКуменьшаются, что приводитк образованиюхромосом.

Хроматиды– субъединицыредуплицированнойхромосомы, будущие хромосомы.

Хромосомы– суборганоидыядра, видимыев период деленияклетки, имеютопределеннуюформулу и структуру, содержат большоечисло генов, способны ксамовоспроизведению.

Эукариоты– организмы, клетки которыхимеют ядро, окруженноемембраной.

Ядро– жизненноважный органоидэукариотическихклеток, особенностьюкоторого являетсяналичие генетическогоматериала(ДНК).

Яйцеклетка– половая клетка, образующаясяв гаметогенезеу женщин.

Списокиспользуемойлитературы.

Н. П. Дубинин «Генетика» Кишинев, «Штиинца», 1985 г.

«Проблемы медицинской генетики» Москва, «Медицина»,1970 г.

Н. П. Дубинин «Генетика — страницы истории» Кишинев, «Штиинца», 1988 г.

4.В. Н. Горбунов, В. С. Баранов,«Введение вмолекулярнуюдиагностикуи генотерапию наследственных заболеваний»Санкт-Петербург,1997 г.

5.Н. П. Дубинин«Новое в современнойгенетике», Москва, «Наука»,1986 г.

6.Н. П. Дубинин«Очерки о генетике», Москва, «СоветсткаяРоссия», 1985 г.

Медицинская газета N 34-35 от 29.04.98 стр.9.

Ю. Е. Вельтищев, Л. З. Казанцева, В. П. Ветров “Клиническая Генетика и педиатрия”, Москва, 1994 г.

Н. Н. Приходченко, Т. П. Шкурат “Основы генетики человека”, Ростов-на-Дону, 1997 г.

А. Х. Эмери “Антентальная диагностика генетических болезней”

Ю. Е. Вельтищев “Этика, медицинская деонтология и биоэтика в педиатрии”, Москва, 1997 г.

Общая биология: Учеб для 10-11 кл. сред. Шк. Д.К. Беляев, А. О. Рувинский, Н. Н. Воронцов и др. – М.: Просвещение, 1991. – 271 с.

Ю. Е. Вельтищев, В. В. Фокеева “Экология и здоровье детей. Химическая экопатология”, Москва, 1996 г.

Большой энциклопедический словарь. – 2-е изд., перераб. И доп. – М.: Большая Российская энциклопедия, 1998, — 1456 с.