Реферат: Сучасні погляди на етіопатогенез, діагностику та медикаментозну профілактику інфікованого панкреанекрозу

Сучасні погляди на етіопатогенез, діагностику та медикаментозну профілактику інфікованого панкреанекрозу

(Огляд літератури)

Гострий некротизуючий панкреатит є досить частою патологією в сучасній хірургічній практиці (30 - 40 випадків на 100 000 населення за рік). Це захворювання становить пряму загрозу для життя пацієнта. Прогноз, однак, значно погіршується при інфікуванні панкреанекрозу. Інфікований панкреанекроз (ІП) розвивається у 15 - 70% хворих з некротизуючим панкреатитом [1, 2, 3, 4, 5]. Смертність при ІП в середньому зростає з 10 - 15% до 20 - 45%. За повідомленнями деяких дослідників її рівень може досягати 80% [6]. У таких пацієнтів збільшується час перебування в стаціонарі, ускладнюється лікування та зростає його вартість. Зважаючи на все вищеописане проблема профілактика інфікування некрозу при гострому некротизуючому панкреатиті набуває особливої актуальності. Розробка та вдосконалення методів профілактики ІП неможливі без встановлення патогенетичних механізмів розвитку та покращення діагностики цього захворювання. І хоча патогенез ІП на сьогодні остаточно не з’ясовано, інтенсифікація дослідженнь в цьому напрямку, яка спостерігається в останні роки дає надію на вирішення проблеми профілактики ІП в недалекому майбутньому.

Патогенез ІП. Власне ІП це наявність бактерій у некротичних масах підшлункової залози. Найчастіше він розвивається в пізній фазі захворювання на 14 – 20 добу від початку перших ознак гострого панкреатиту. Вирізняють первинний і вторинний ІП. Первинний ІП розвивається під впливом ендогенних факторів і є предметом нашого огляду, в той час як вторинний ІП розвивається після екзогенного інфікування некрозу в ході інтервенційних процедур та оперативних втручаннь [7]. На сьогодні чітко встановлено фактори, що сприяють розвитку ІП. Зокрема доведено, що частота первинного інфікування некрозу прямо пропорційно залежить від його об’єму. Ряд авторів вважають, що частота інфікування масивного панкреанекрозу може досягати 100% [2, 3, 8, 9, 10, 11]. Іншим суттєвим фактором ризику розвитку локальних ускладнень гострого панкреатиту в тому числі ІП є надмірна вага у пацієнта [12]. Нез’ясованими до кінця залишаються інтимні патофізіологічні механізми розвитку ендогенного ІП. Результати досліджень останніх років, однак, демонструють суттєвий прогрес в цьому напрямку.

Більшість дослідників зараз схиляються до думки, що інфікування некротичних масах підшлункової залози (ПЗ) відбувається внаслідок транслокації бактерій з кишечника. Бактеріальній транслокації (БТ) передує порушення моторики шлунково-кишкового тракту і як наслідок – надмірне розмноження мікроорганізмів кишечнику [13]. БТ з кишечника в некротичні масси ПЗ відбувається трьома основними шляхами: лімфогенним, гематогенним і трансмуральним [4]. Крім того певне значення в БТ відіграють дуодено-біліарний панкреатичний рефлюкс та мікроперфорації поперечної ободової кишки. Існує поняття про транслокацію бактеріальних ендотоксинів при гострому некротизуючому панкреатиті[8]. Вважається, що розвитку БТ може сприяти імунодепресія та порушення бар’єрних функцій слизової кишечника, які розвиваються під час ранньої фази захворювання (перші 2 тижні) [14]. Важливу роль в патогенезі ІП також відіграє апоптоз та його співвідношення з процесом некрозу. Молкекулярно-біологічні механізми всіх цих процесів перебувають в складних причинно-наслідкових зв’язках один з одним та з іншими процесами в організмі. Розглянемо сучасні погляди на перебіг та взаємозв’язки цих процесів більш детально.

Результати нещодавніх досліджень показали, що при гострому некротизуючому панкреатиті розвивається дисбаланс системи цитокінової регуляції та функціональна недостатність імунної системи, яка характеризується зниженням концентрації ІЛ-2 в плазмі крові та гіперпродукцією про-запальних цитокінів. Цей процес супроводжується також підвищенням концентрацій NO та інтенсифікацією апаптозу імунокомпетентних клітин (T- і В-лімфоцитів), порушенням їх співвідношення та зменшенням абсолютної кількості в крові і як наслідок, ще більшим зниженням антибактеріального захисту та розвитком БТ. Важливу роль в цих процесах може відігравати також системна активація перекисного окислення ліпідів у тканинах організму [15, 16, 17, 18].

Патофізіологічні механізми порушення бар’єрних функцій слизової оболонки кишечника вирізняються більшою складністю та заплутаністю. Так в ендотеліоцитах мікроциркуляторного русла слизової оболонки кишечника виявлено цитокінові рецептори, які також присутні в мікроциркіляторному руслі ПЗ. Вважається, що саме ці рецептори приймають участь в ушкодженні ентерального бар’єру при гострому некротизуючому панкреатиті (ГНП). Крім того доведено, що при ГНП в ендотеліоцитах капілярів слизової оболонки кишки відбувається активація індуцибельної NO-синтази і посилення продукції NO цими клітинами. NO призводить до порушення місцевої мікоциркуляції слизової оболонки кишки і як наслідок до ішемічного її ушкодження (так зване NO-залежне ушкодження кишки). [19, 4, 2, 20]. Активація індуцибельної NO-синтази при цьому відбувається під впливом некротизуючого фактора пухлин альфа (TNF-α), в посиленні синтезу якого основна роль належить так званому транскрипційному ядерному фактору κВ (NF-κB). NF-κB контролює велику кількість генів, пов’язаних з імунною відповіддю та запальною реакцією. До того ж NF-κB приймає участь в молекулярних механізмах розвитку некрозу та апоптозу клітин ПЗ. Так, NF-κB може прискорювати апоптоз ацинарних клітин ПЗ шляхом запуску каспазного каскаду опосередковано через TNF-α [21]. Взаємодіючи з одними і тими ж клітинними рецепторами, TNF-α на ряду з апоптозом може активувати також процес некрозу. В експериментах на тваринах було показано, що апоптоз порівняно з некрозом є більш прийнятним для організму механізмом клітинної смерті ацинарних клітин, а переважання апоптозу над некрозом при ГНП зменшує важкість захворювання [4, 10, 21]. Крім місцевих міжклітинних молекулярних механізмів процеси апоптозу та некрозу перебувають під контролем ендокринної системи. Muller et al. показали, що порушення балансу апоптозу та некрозу ацинарних клітин ПЗ відбувається внаслідок розвитку відносної недостатності ендокринної функції наднирнирників, яка виникає в дебюті гострого панкреатиту [22]. Таким чином сучасне ставлення до ролі апоптозу в патогенезі гострого панкреатиту взагалі та ІП зокрема, а також до механізмів активації самого апоптозу неоднозначне та містить багато протиріч. З одного боку апоптоз імунокомпетентних клітин сприяє імунодепресії, а NF-κB запускає каскад реакцій, які спричиняють пошкодження слизової оболонки кишки, що в сумі призводить до БТ і розвитку ІП, з іншого боку NF-κB запускає каскад реакцій, які призводять до апоптоза ацинарних клітин при ГП, що значно полегшує перебіг захворювання зменшує об’єм некрозу а отже і вірогідність розвитку ІП.

Поряд із молекулярно-біологічними механізмами пошкодження кишкового бар’єру також є дані про біофізичні механізми такого пошкодження. Так пошкодженню слизової оболонки кишки при некротизуючому панкреатиті може сприяти розвиток абдомінального компартмент синдрому (підвищення внутрішньочеревного тиску вище 25 мм рт. ст.). При цьому порушується мікроциркуляція у внутрішніх органах і в тому числі у слизовій оболонці кишківника, що призводить до її ішемічного ушкодження [23].

Особливості бактеріальної мікрофлори ІП здійснюють суттєвий вплив на перебіг та прогноз захворювання. Їх необхідно враховувати в ході діагностики та профілактики ІП. До недавнього часу бактеріальний спектр ІП складали переважно грам-негативні бактерії кишечника (E. coli – 45%, Klebsiella – 11%, Pseudomonas – 6%, Proteus – 5% та ін.). Однак в останні десять років дослідники відмічають поступову зміну складу інфікуючої мікрофлори в бік грам-позитивних мікроорганізмів (Enterococcus – 23%, Staphylococcus epidermidis – 20%, Staphylococcus aureus – 11% та ін.). Більшість дослідників основною причиною цієї зміни вважають широке неконтрольоване застосування антибіотикопрофілактики при гострому панкреатиті [7, 24]. Відзначається також підвищення частоти виникнення грибкової інфекції панкреанекрозу, зокрема грибами роду Candida. За останні 20 років частота розвитку кандидозного ІП зросла з 7% до 12-35% і в ряді досліджень до 74% пацієнтів з ІП [8, 25, 26, 27]. Показано, що факторами ризику розвитку грибкової інфекції панкреанекрозу є часті, тривалі курси прийому антибіотиків та тривала постановка центрального венозного катетера у таких пацієнтів.

Доведеною та загальновизнаною є здатність грибкової інфекції підвищувати смертність у пацієнтів з ІП [28, 29]. Беззаперечною також вважається думка про погіршення прогнозу при інфікуванні панкреанекрозу Staphylococcus epidermitidis, метицилін-резистентними і полірезистентними до антибіотиків бактеріями [8, 2, 30]. Результати ряду нещодавніх досліджень, однак, спонукають до зміни загальноприйнятої думки відносно прогнозу ІП. Так, De Waele et al. показали, що наявність антибіотикорезистентних бактерій в панкреанекрозі не призводить до підвищення смертності [7]. Дослідження Connor et al., в якому було проаналізовано результати лікування 73 пацієнтів з панкреанекрозом за період з 1996 до 2003 років, також показало, що присутність в ІП антибіотикорезистентних бактерій порівняно з чутливими до антибіотиків не пов’язано з підвищенням смертності. Більше того автори показали, що лише наявність грибкової, а не будь якої бактеріальної інфекції панкреанекрозу, достовірно пов’язане з підвищення смертності у пацієнтів з ІП [31]. Необхідно однак зазначити, що ці дослідження є ретроспективними і їх результати потребують перевірки в більш контрольованих проспективних, багатоцентрових дослідженнях на значних за розмірами групах пацієнтів.

Amico et al. акцентують увагу на інших мікроорганізмах, які здатні інфікувати панкреанекроз, а саме анаеробах. Розвиток анаеробної інфекції панкреанекрозу пов’язаний з високою летальністю таких пацієнтів. Анаеробна флора виділяється лише в 1-3% випадків ІП, однак на думку автора її роль в розвитку ІП недооцінюється. Так, томографічні ознаки анаеробної інфекції панкреанекрозу (екстралюмінальні пухирці газу) виявляються значно частіше (у 3.7 – 12.5%), а низький рівень виділення анаеробів може бути пов’язаний з недотриманням всіх правил одержання і культивування цих бактерій [6].

Інфікування панкреанекрозу іноді можуть здійснювати мікроорганізми, котрим не властива патогенна активність. Цікавий факт повідомляє Z’Graggen, який описує випадок ІП у імунокомпетентного пацієнта викликаний бактеріями Lactobacillus paracasei [32]. Цей факт можливо свідчить про необхідність більш обережного ставлення до застосування пробіотиків у пацієнтів з некротизуючим панкреатитом.

Сучасна діагностика ІП. Розвиток ІП клінічно характеризується посиленням болів у животі, лихоманкою, лейкоцитозом із зсувом лейкоцитарної формули вліво та ознаками поліорганної недостатності. Специфічних ознак або симптомів які б дозволили диференціювати стерильний панкреанекроз від інфікованого немає. Саме тому провідна роль в діагностиці ІП належить інструментальним методам дослідження. „Золотим стандартом” специфічної діагностики ІП в світі на сьогодні є тонкоголкова пункційна аспіраційна біопсія (ТПАБ) панкреанекрозу під КТ або УЗ контролем з подальшим бактеріологічним дослідженням аспірату. Застосування цього методу рекомендується Міжнародною Асоціацією Панкреатології та національним асоціаціями панкреатологів провідних країн світу як єдиний надійний спосіб діагностики ІП. Протягом останніх десятиліть чутливість ТПАБ досягла 90%, специфічність –79% а точність – 84% [5, 6, 33]. Ряд дослідників, однак, показують що в діагностиці ІП цьому методу майже не поступається КТ та її модифікації: спіральна КТ, мультидетекторна КТ [34, 35, 36]. Цінність КТ особливо яскраво проявляється при діагностиці анаеробної інфекції панереанекрозу. Так загальновизнано, що патогномонічним КТ-симптомом анаеробної інфекції є наявність пухирців екстралюмінального газу в некротизованій підшлунковій залозі або перипанкреатичній рідині. Крім того КТ може бути використана для одночасного дослідження інших органі та порівняння результатів цього дослідження з клінічними і лабораторними даними. Оцінки співвідношення цих показників за кількісними КТ індексами важкості панкреатиту (Balthazar, Mortele) дозволяє визначити прогноз пацієнта та вірогідність розвитку у нього ІП [34, 37].

Попри високу специфічність та чутливість інструментальних методів діагностики ІП вони, однак потребують дорогого обладнання та досвідченого персоналу, крім того при їх застосуванні завжди є ризик виникнення таких ускладнень як кровотеча та ятрогенне інфікування панкреанекрозу. Таким чином широке застосування ТПАБ та КТ у пацієнтів з клінікою ІП недоцільне. Вирішення цієї проблеми на думку Dambrauskas полягає у впровадженні в практику порівняно дешевих та простих скринінгових лабораторних методів визначення специфічних біохімічних маркерів ІП у таких пацієнтів. Подібний підхід дозволить виділити групу пацієнтів з високою вірогідністю розвитку ІП для подальшого підтвердження діагнозу інструментальними методами. Обмеження кількості досліджуваних пацієнтів також знизить частоту ятрогенних ускладнень, суттєво скоротить затрати на діагностику ІП і разом з тим збереже високу її точність [2].

Так, одним із ефективних маркерів попередньої діагностики ІП є С-реактивний білок (СРБ) плазми крові. Рівень СРБ суттєво підвищується і досягає діагностичних концентрацій протягом перших 3 – 4 днів від початку захворювання. Оптимальна діагностична концентрація СРБ складає 300 мг/л чутливість якої досягає 83%, специфічність – 78% а точність – 84% [38]. Ще більш показовим раннім маркером ІП є інтерлейкін-6 (ІЛ-6). Концентрації ІЛ-6 в плазмі крові підвищуються як у пацієнтів із стерильним некрозом так і з ІП, однак у останніх вони достовірно вищі [ 39, 40, 10]. Проте за результатами нещодавніх досліджень найбільш цінним маркером ранньої діагностики ІП вважається прокальцитонін (ПКТ). Доведено, що рівень ПКТ в плазмі крові при ІП вже на першому тижні захворювання досягає вищих концентрацій (8.5 ±4.8 нг/мл) порівняно із стерильним некрозом (1.2 нг/мл). Крім того рівень ПКТ більш точно корелює з важкістю бактеріальної/грибкової інфекції некрозу порівняно з СРБ. Оптимальна діагностична концентрація ПКТ складає 1.8 нг/мл (чутливість – 94%, специфічність – 91%, точність – 92%). [39]. Ще більш точним в ранній діагностиці ІП може бути одночасне визначення концентрацій ІЛ-6 та ПКТ в плазмі крові [41].

З метою раннього прогнозування розвитку ІП на ряду з визначенням біохімічних маркерів запропоновано і широко застосовується ряд систем кількісної оцінки важкості захворювання (APACHE II, Ranson, Imrie та ін.). Провідні дослідники, однак, стверджують, що ці системи не є достатньо точними для того щоб достовірно передбачати розвиток ІП [2, 3, 37, 42].

Таким чином в діагностиці ІП на сьогодні пріорітетним є поступовий перехід від дорогих інвазивних до більш простих і безпечних неінвазивних лабораторних методів дослідження. Проте перевага вищезазначених інвазивних методів у діагностиці ІП зараз лишається беззаперечною.

Профілактика інфікування некрозу при гострому некротизуючому панкреатиті є однією з найважливіших проблем хірургії. В основі профілактичних методів застосовуваних сьогодні лежать сучасні уявлення про патогенез ІП. Дослідження профілактики ІП проходять в двох напрямках. Перший, прикладний, спрямований на вивчення ефективності вже існуючих методів профілактики та оптимізації їх застосування в клініці. Другий, експериментальний, має на меті розробку та впровадження в клінічну практику нових специфічних методів профілактики ІП, дія яких спрямовуватиметься на більш тонкі механізми патогенезу ІП. Розглянемо кожний з цих напрямків дослідження окремо.

Так в прикладному напрямку досліджень найбільш дискутабельним і неоднозначним на сьогодні в світі є питання про антибіотикопрофілактику (АП). Вважається, що профілактичне використання антибіотиків широкого спектру дії у пацієнтів з некротизуючим панкреатитом запобігає надмірному розростанню бактеріальної мікрофлори в паретичному кишечнику і тим самим попереджає БТ. Результати численних клінічних досліджень показують, що застосування АП у пацієнтів з важким некротизуючим панкреатитом запобігає переходу стерильного некрозу в інфікований, однак зниження при цьому рівня смертності у таких пацієнтів залишається недоведеним [43, 44, 45, 28, 5, 46, 47]. Разом з тим, єдине на сьогодні клінічне дослідження, що відповідає всім вимогам доказової медицини проведене Isenmann et al. показало, що застосування АП не призводить до достовірного зменшення частоти виникнення ІП та зниження госпітальної смертності [48]. В останньому найбільш повному мета-аналізі результатів основних контрольованих клінічних досліджень АП, проведеному Mazaki et al. також показано, що АП достовірно не зменьшує частоту ІП та госпітальну смертність при цьому захворюванні [49]. Таким чином погляди сучасних дослідників щодо ефективності застосування АП розділились. АП тим часом продовжує широко застосовуватись в клініці, що підтримується зокрема директивами по лікуванню ГП Міжнародної Асоціації Панкреатології [5, 50, 51]. Розповсюджене застосування АП при важкому гострому панкреатиті призводить до суперселекціїї резистентних мікроорганізмів та грибків роду Candida, що суттєво впливає на прогноз захворювання. За оцінками ВООЗ подібні зміни мікрофлори не лише при ІП, а й інших хірургічних захворюваннях завдяки застосуванню АП набувають ознак епідемії [2, 8, 7, 24, 52]. Для зниження частоти таких ускладнень АП пропонується відмовитись від системного введення антибактеріальних засобів і обмежитись місцевою селективною деконтамінацією кишечника (СДК) [53, 54]. В останніх клінічних досілвдженнях СДК показано достовірне зменшення частоти ІП та пов’язаної з ним летальності. До того ж не було відмічено розвитку антибіотикорезистентності у цих пацієнтів [8]. Японськими дослідниками запропонована інша альтернатива системному введенню антибіотиків. Вони вважають, що найбільш ефективним і безпечним способом АП є тривала селективна черезкатетерна інфузія комбінації антибіотиків та інгібіторів протеаз в артеріальний басейн ПЗ (найчастіше a.mesenterica sup.). Зараз тривають рандомізовані контрольовані дослідження цього методу, результати яких дозволять остаточно визначити його ефективність в профілактиці ІП [55, 56, 57]. Окремим питанням є підбір оптимального антибактеріального препарату для АП. Такий препарат повинен мати відповідний спектр антимікробної активності та здатність накопичуватись в тканині ПЗ. В більшості розглянутих нами досліджень автори використовували препарати з груп карбапенемів, фторхінолонів та цефалоспоринів, найчастіше це були іміпенем або комбінація ципрофлоксацину з метронідазолом [50, 58, 59, 47]. Предметом дискусії також є питання оптимальної тривалості АП [60, 61, 58, 30]. З усього видно, що АП дійсно є контраверсійним методом в будь-якій із свої складових. Не виникає, однак, сумнівів у необхідності проведення подальших контрольованих досліджень АП, результати яких дозволять остаточно визначити роль антибіотиків в профілактиці ІП.

Поряд з АП зараз активно вивчаються й інші способи профілактики ІП. Так остаточно доведено здатність раннього тотального ентерального харчування (ТЕХ) захищати слизову оболонку кишечнику від ушкодження і достовірно зменшувати частоту розвитку ІП та смертність від нього [43, 62, 63]. Мета-аналіз результатів контрольованих клінічних досліджень ефективності ТЕХ та тотального парентерального харчування (ТПХ) в профілактиці ІП проведений Marik at al. показав, що застосування ТПХ не лише не попереджає розвиток ІП, а навпаки сприяє цьому. ТПХ на думку авторів може посилювати імуносупресію, сприяти потенціюванню цитокінових каскадів і в кінцевому рахунку збільшувати вірогідність виникнення ІП [64].

Перспективними є дослідження профілактичної ролі пробіотичних препаратів, застосування яких, однак, повність виключає можливість АП [65]. На завершальному етапі зараз перебуває перше велике проспективне подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване мультицентрове дослідження ефективності пробіотикопрофілактики ІП – PROPATRIA. Метою дослідження є на 200 пацієнтах з некротизуючим панкреатитом із 15 госпіталі Голландії протягом двохрічного періоду достовірно довести ефективність комбінованого пробіотичного препарату Ecologic®641 у профілактиці ІП. За попередніми оцінками авторів PROPATRIA очікується, що застосування пробіотиків дозвлить зменшити частоту ІП з 50% до 30% [15].

Значний інтерес викликає інший, експериментальний напрямок дослідженнь профілактики ІП. Препарати, які перебувають на початкових фазах розробки, на відміну від описаних вище, діють не на органному та тканинному, а на молекулярному рівні, запобігаючи запуску біохімічних каскадів, що спричиняють, за сучасними поглядами, подальший розвиток ІП на макроскопічному рівні. Зокрема великі надії покладаються на рекомбінантний активований протеїн С або так званий дротероджид альфа. Експериментальні дослідження показують, що дротереджит альфа здатний інгібівати активність NF-κB та зменшувати продукування TNF-α, біохімічних факторів, які відіграють важливу роль в патогенезі ІП [4]. За результатами нещодавнього клінічного дослідження PROWESS проведеного в США дротероджид альфа був визнаний ефективним імуномодулюючим засобом і рекомендований Департаментом Харчнових продуктів та Медичних препаратів США для лікування пацієнтів з важким сепсисом [66, 67, 68]. Сьогодні нагальною є необхідність клінічних досліджень ефективності застосування дротероджиду альфа для профілактиці ІП. Іншим профілактичним підходом є так звана цитокінова терапія. З цією метою пропонується застосовувати рекомбінантний ІЛ-2 (ронколейкін). Експериментальні дослідження довели здатність ронколейкіну знижувати концентрацію NO та активність апоптозу імунокомпетентних клітин, що сприяє відновленню показників T-клітинного імунітету і таким чином перериває один з ланцюгів патогенезу ІП. Можливість попередження розвитку ІП за допомогою ронколейкіну також показано в невеликому клінічному дослідженні проведеному на 29 пацієнтах з некротизуючим панкреатитом [69, 70].

Отже проблема ІП залишається однією з найбільш дискусійних в сучасній хірургії. Разом з тим відзначається суттєвий прогрес у дослідженнях цієї патології. Зокрема на сьогодні вже встановлено основні ланки патогенезу ІП і запропоновано вірогідні молекулярні механізми їх розвитку. Виявлено особливості бактеріальної флори, яка інфікує панкреанекроз та визначено динаміку змін її характеру з часом. Краще розуміння етіології та патогенезу ІП, а також вдосконалення методів його діагностики, дозволяє розробляти нові більш ефективні способи профілактики цього захворювання. Переглядається ефективність та безпечність вже відомих профілактичних методів, зокрема найбільші дискусії точаться щодо застосування АП. Таким чином, не зважаючи на те, що нові дослідження викликають більше питань ніж дають відповідей, вже саме чітке визначення цих питаннь є важливим кроком в напрямку вирішення проблеми ІП.


Посилання на літературні джерела:


1. Renzulli P, Jakob SM, Tauber M, Candinas D, Gloor B. Severe acute pancreatitis: case-oriented discussion of interdisciplinary management. // Pancreatology. – 2005. N.5(2-3). P.145-56.

2. Dambrauskas Z, Pundzius J, Barauskas G. Predicting development of infected necrosis in acute necrotizing pancreatitis. // Medicina (Kaunas). – 2006. N.42(6). P.441-449.

3. Flint R, Windsdor JA. Early physiological response to intensive care as a clinically relevant approach to predicting the outcome in severe acute pancreatitis. // Arch. Surg. – 2004. V.139. P.438-443.

4. Yamenel L, Mas MR, Comert B, Isik AT, et al. The effect of activated protein C on experimental acute necrotizing pancreatitis. // Critical Care. – 2005. N.9. P.184-190.

5. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, Bassi C et al. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreatitis. // Pancreatology. – 2002. N.2. P.565-573.

6. Amico EC, Canedo LF, Machado CC, Faria SG et al. Conservative treatment of pancreatic necrosis with suggestive signs of infection. // Clinics. – 2005. V.60; N.5.

7. De Waele JJ, Vogelaers D, Hoste E, Blot S. Emergence of antibiotic resistence in infected pancreatic necrosis. // Arch. Surg. – 2004. V.139. P.1371-1375.

8. Beger HG, Rau B, Isenmann R, Schwarz M et al. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. // Pancreatology. – 2005. N.5 P.10-19.

9. Грицюк А.М. Прогнозирование, профилактика, диагностика и лечение гнойно-септических осложнений панкреанекроза: Автореф. дис. …канд. мед. наук: .. / Гос. ин-т усоверш. Врачей М-ва обороны Рос. Федерации. – Москва, 2005. – 31с.

10. Garg PK, Madan K, Pande GK, Khann S et al. Association of extent and infection of pancreatic necrosis with organ failure and death in acute necrotizing pancreatitis. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. N.3(2). P.159-166.

11. Bhatia M, Wong FL, Cao Y, Lau HY et al. Pathophysiology of acute pancreatitis. // Pancreatology. – 2005. N.5 P.132-144.

12. Martinez J, Johnson CD, Sanchez-Paya J, E. de Madaria et al. Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an update meta-analysis. // Pancreatology. – 2006. N.6 P.206-209.

13. Seerden T, De Winter B, Van Den Bossche R, Herman A. Regional differences in gastrointestinal motility disturbances during acute necrotising pancreatitis. // Neurogastroenterol. Motil. – 2005. N.17(5). P.671-679.

14. Dervenis C, Smailis D, Hatzitheoklitos E. Bacterial translocation and its prevention in acute pancreatitis. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2003. N.10. P.415-418.

15. Besselink M, Timmerman H, Buskens E, Nieuwenhuijs V. Probiotic prophilaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis (PROPATRIA): design and rationale of double-blind placebo-controlled randomised multicenter trial [ISRCTN38327949]. // BMC Surgery. – 2004. N.4. P.6-12.

16. Modzelewski B, Janiak A. Lipid peroxidation product as prognostic factors in acute necrotizing pancreatitis. // Pol. Merkuriusz Lek. – 2005. N.19(112). P.511-513.

17. Коновалов Е.П. Комплексная оценка состояния защитных систем организма как способ прогнозирования и диагностики осложненного течения некротического панкреатита. // Клін. хірургія. – 2003. №12. С.14-17.

18. Демин Д.Б., Тарасенко В.С., Волков Д.В., Твердохлиб В.П., Соломатова Т.В. Прогностическое значение содержания продуктов липопероксидации в тканях при панкреанекрозе. // Вестн. Хирургии. – 2003. Т.162; №5. С.47-50.

19. Li Y, Zhou ZG, Zhang J, Chen YD et al. Microcirculatory detection of Toll-like receptor 4 in rat pancreas and intestine. // Clin. Hemorheol. Microcirc. –2006. N.34(1-2). P.213-219.

20. Rahman SH, Ammori BJ, Larvin M, McMahon MJ. Increased nitric oxide excretion in patients with severe acute pancreatitis: evidence of an endotoxin mediated inflammatory response? // Gut. – 2003. N.52. P.270-274.

21. Mareniniva OA, Sung KF, Hong P, Lugea A et al. Cell death in pancreatitis: caspases protect from necrotizing pancreatitis. // J. Biol. Cem. – 2006. V.281; N.6. P.3370-3381.

22. Muller CA, Vogeser M, Belyaev O, Gloor B et al. Role of endogenous glucocorticoid metabolism in human acute pancreatitis. // Crit. Care Med. – 2006. Apr 13.

23. Orlando R. The abdominal compartment syndrome. // Arch. Surg. – 2004. V.139. P.415-422.

24. Howard TJ, Temple MB. Prophylactic antibiotics alter the bacteriology of infected necrosis in severe acute pancreatitis. // J. Am. Surg. – 2002. N.195. P.759-767.

25. De Waele JJ, Hoste E, Blot SI, Hesse U. Perioperative factors determine outcome after surgery for severe acute pancreatitis. // Critical Care. – 2004. N.8. P.504-511.

26. Sharma VK, Howden CW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. // Pancreas. – 2001. N.22. P.28-31.

27. De Waele JJ, Vogelaers D, Blot S, Colardyn F. Fungal infection in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. // Clin. Infect. Dis. – 2003. N.37. P.208-213.

28. Mishra G, Pineau BC. Infectious complications of pancreatitis: diagnosis and management. // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2004. N.6(4). P.280-286.

29. Isenman R, Schwarz M, Rau B, Trautmann M, Schober W, Beger HG. Characteristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. // World J. Surg. – 2002. N.25. P.372-376.

30. O’Reilly DA, Kingsnorth AN. Management of acute pancreatitis. // BMJ. – 2004. N.328. P.968-969.

31. Connor S, Alexakis N, Neal T, Raraty M et al. Fungal infection but not type of bacterial infection is associated with a high mortality in primary and secondary infected pancreatic necrosis. // Dig. Surg. – 2004. N.21(4). P.297-304.

32. Z’Graggen WJ, Fankhauser H, Lammer F, Bregenzer T, Conen D. Pancreatic necrosis infection due to Lactobacillus paracasei in an immunocompetent patient. // Pancreatology. – 2005. N.5(1). P.108-109.

33. Isaji S, Takada T, Kawarada Y, Hirata K et al. JPN guidelines for the management of acute pancreatitis: surgical management. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. N.13(1). P.48-55.

34. Calculli L, Pezzilli R, Casadei R, Fiscaletti M, Gavelli G. Imaging techniques for acute necrotizing pancreatitis: multidetector computed tomography. // JOP. J. Pancreas. – 2006. N.7(1). P.104-109.

35. Chishty IA, Bari V, Pasha S, Burhan D et al. Role of computed tomography in acute pancreatitis and its complications among age groups. // J. Pak. Med. Assoc. – 2005. N.55(10). P.431-435.

36. Yousaf M, McCallion K, Diamond T. Management of severe acute pancreatitis. // Br. J. Surg. – 2003. N.90. P.407-420.

37. Roseno M, Lavadina S, Calligaris L, Ursic I et al. Multidisciplinary management of acute pancreatitis: a rewiew of 244 cases. // Ann. Ital. Chir. – 2004. N.75(4). P.443-453.

38. Riche FC, Cholley BP, Laisne MJ, Vicaut E et al. Inflamatory cytkines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. // Surgery. – 2003. N.133(3). P.257-262.

39. Mandi Y, Farkas G, Takacs T, Boba K et al. Diagnostic relevance of procalcitonin, IL-6, and sICAM in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. // Int. J. Pancreatol. – 2000. N.28(1). P.41-49.

40. Lee HS. Diagnosis and predicting severity in acute pancreatitis. // Korean J. Gastroenterol. – 2005. N.46(5). P.333-338.

41. Yonetci N, Sungurtekin U, Orue N, Yilmaz M. Is procalcitonin a reliable marker for the diagnosis of infected pancreatic necrosis? // ANZ J. Surg. – 2004. N.74(7). P.591-595.

42. Pearce CB, Gunn SR, Ahmed A, Johnson CD. Machine learning can improve prediction of severity in acute pancreatitis using admission values of APACHE II score and C-reactive protein. // Pancreatology. – 2006. N.6. P.123-131.

43. Maverle J, Hlouschek V, Lerch MM. Current management of acute pancreatitis. // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. N.2(10). P.473-483.

44. Kim YT. Medical management of acute pancreatitis and complications. // Korean J. Gastroenterol. – 2005. N.46(5). P.339-344.

45. Moyshenyat I, Mandell E, Tenner S. Antibiotic prophylaxis of pancreatic infection in patients with necrotizing pancreatitis: rational, evidence, and recommendations. // Curr. Gastroenterol Rep. – 2006. N.8(2). P.121-126.

46. Nordback I, Sand J, Saaristo R, Paajanen H. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis: a single-center randomized study. // Journal of Gastrointestinal Surgery. – 2001. N.5(2). P.113-118.

47. Kramer KM, Levy H. Prophylactic antibiotics for sever acute pancreatitis: the beginning of an era. // Pharmacotherapy. – 1999. N.19(5). P.592-602.

48. Isenmann R, Runzi M, Kron M, Kahl D et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with severe acute pancreatitis – a placebo-controlled double-blind trial. // Gastroenterology. – 2004. N.126. P.997-1004.

49. Mazaki T, Ishii Y, Takayama T. Meta-analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. // Br. J. Surg. – 2006. N.93(6). P.674-684.

50. Lankisch PG, Lerch MM. The role of antibiotic prophylaxis in the treatment of acute pancreatitis. // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. N.40(2). P.149-155.

51. Besselink MG, De Bruij MT, Rutten JP, Boermeester MA et al. Surgical intervention in patients with necrotizing pancreatitis. // Curr Gastroenterol. Rep. – 2006. N.8(2). P.121-126.

52. Young DM, Harris HW, Charlebois ED, Chambers H et al. An epidemic of methicillin-resistent Staphylococcus aureus soft tissue infections among medically underserved patients. // Arch. Surg. – 2004. V.139. P.947-953.

53. De Waele J, Vogelaers D, Decruyenaere J, De Vos M, Colardyn F. Infectious complications of acute pancreatitis. // Acta Clin. Beld. – 2004. N.59(2). P.90-96.

54. Szanto Z, Pulay I, Kotsis L, Dinka T. Selective bowel decontamination. // Orv. Hetil. – 2006. N.147(14). P.643-647.

55. Mikami Y, Takeda K, Omura N, Abe H et al. New strategy for acute necrotizing pancreatitis: continuous regional arterial infusion (CRAI) therapy. // Rocz. Akad. Med. Bialymst. – 2005. N.50. P.101-105.

56. Takeda K, Takada T, Kawarada Y, Hirata K et al. JPN guidelines for management of acute pancreatitis: medical management of acute pancreatitis. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. N.13(1). P.42-47.

57. Mayumi T, Takada T, Kawarada Y, Hirata K. Management strategy for acute pancreatitis in the JPN guidelines. // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. N.13(1). P.61-67.

58. Pezzilli R. Antibiotics prophylaxis in acute pancreatitis: yes or no? // JOP. J. Pancreas. – 2004. N.5(3). P.161-164.

59. Oliva ME, Rekha A, Yellin A, Pasternak J. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/ cilastatin in patients with complicated inta-abdominal infection [Study ID number: 3074A-301-WW; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00081744]. // BMC Infectious Diseases. – 2005. – N.5. P.77-88.

60. Hedrick TL, Sawyer RG. Duration of antimicrobial therapy for intra-abdominal infections. // Infect. Med. – 2004. N.21(10). P.506-510.

61. Uomo G. Antibiotic treatment in acute pancreatitis. // Rocz. Akad. Med. Bialymst. – 2005. N.50. P.116-121.

62. Modena JT, Cevasco LB, Basto CA, Vicuna AO, Ramirez MP. Total enteral nutrition as prophylactic therapy for pancreatic necrosis infection in severe acute pancreatitis. // Pancreatology. – 2006. N.6. P.58-64.

63. Dervenis C. Enteral nutrition in severe acute pancreatitis: future development. // JOP. J. Pancreas. – 2004. N.5. P.60-63.

64. Marik PE, Zaloga GP. Meta-analysis of parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. // BMJ. – 2004. N.328. P.1407-1413.

65. Olah A, Belagyi T, Issekutz A, Gamal ME et al. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. // Br. J. Surg. – 2002. N.89. P.1103-1107.

66. Jamdr S, Siriwardena A. Droterogin alfa (recombinant human activated protein C) in severe acute pancreatitis. // Crit. Care. – 2005. N.9(4). P.321-322.

67. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. // N. Engl. J. Med. – 2001. N.344. P.699-709.

68. Bernard GR, Margolis BD, Shanies HM, Ely EW et al. Extended and safety of recombinant human activated protein C United States trial (ENHANCE US): a single-arm, phase 3B, multicenter study of droterogin alfa (activated) in severe sepsis. // Chest. – 2004. N.125. P.2206-2216.

69. Sotnichenko BA, Markelova EV, Salienko SV. Treatment of acute destrctive pancreatitis with recombinant interleukin-2. // Khirurgiia (Mosk). – 2005. N.5. P.20-22.

70. Маркелова Н.М. Профилактика и лечение инфицированного панкреанекроза: Автореф. дис. … канд. мед. наук: .. / Красноярск. гос. мед. акад. – Красноярск, 2005. – 27с.