Реферат: Наследственные болезни

ВВЕДЕНИЕ

Наследственностьвсегда представляласобой одно изнаиболее труднообъяснимыхявлений в историичеловечества.

Ёщев древностилюди старалисьразгадатьявление наследственности, бессознательноприменяя генетическиеметоды в разведениирастений иживотных. Вотношениичеловека такжеимелись жизненныенаблюдения, относящиесяк наследованиюсамых разнообразныхпризнаков: цвета волос, глаз, формыуха, носа, губ, роста, телосложенияи прочих признаков, наследованиеуродств, наблюдаемыху предков ипотомков однойсемьи. Такаянаследственнаяболезнь, какгемофилия, известна сдавних времён.Именно поэтомув древних законахнекоторыхнародов запрещалисьбраки с родственникамибольных эпилепсиейи гемофилией.

Многиеученые выдвигалисвои гипотезыо возникновениинаследственныхпатологии.Однако ихпредположенияне были основанына строгихнаучных наблюдениях.ВXX векес развитиемнауки “генетики“было выясненои научно подтверждено, что такие патологииимеют наследственнуюприроду. Доэтого такиезаболеваниясчиталисьболезнями снеустановленнойэтиологией.Изучениемнаследственных болезней занимаетсянаука, получившаяназвание “медицинскаягенетика“.

“Генетика“в современномпонимании– этонаука о наследственностии её изменчивости.Законы, лежащие в основесовременнойгенетико-хромосомнойтеории наследственностибыли открытыещё и началеXXстолетия. Особеннобольших успеховдостигла генетикав последнеевремя в связис внедрениемв биологиюдостиженийфизики, химии, и их принципиальноновых направлении.

______________________________________

— 2 —

НАСЛЕДСТВЕННЫЕБОЛЕЗНИ –

ЭТОБОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ

НАРУШЕНИЯМИВ ПРОЦЕССАХХРАНЕНИЯ,

ПЕРЕДАЧИИ РЕАЛИЗАЦИИ

ГЕНЕТИЧЕСКОЙИНФОРМАЦИИ.

ХРОМОСОМНЫЕБОЛЕЗНИ.

Всенаследственныезаболевания, обусловленныеналичием одногопатологическогогена, наследуются, в соответствиис законамиМенделя. Возникновениенаследственныхболезней обусловленонарушениямив процессехранения, передачии реализациинаследственнойинформации.Ключевую рольнаследственныхфакторов ввозникновениипатологическогогена, приводящегок заболеванию, подтверждаеточень высокаячастота рядазаболеванийв некоторыхсемьях по сравнениюс населениемв целом.

В основевозникновениянаследственныхзаболеваниилежат мутации: преимущественнохромосомныеи генные. Следовательно, выделяют хромосомныеи наследственныегенные болезни.

Хромосомныеболезни классифицируютсяпо типу геннойили хромосомноймутации исопутствующейиндивидуальности, вовлекаемойв изменениехромосомы. Всвязи с этимвыдерживаетсяважный дляподразделенияпо нозологическомупринципунаследственнойпатологиипатогенетическийпринцип:

для каждой болезни устанавливается генетическая структура (хромосома и её сегмент), которая определяет патологию;

выявляется, в чём состоит генетическое нарушение. Оно определяется недостатком либо избытком хромосомного материала.

— 3 -

Определениехромосомныхболезней поклиническимнаблюдениямимеет второстепенноевспомогательноезначение, посколькуона всегдазатрудненаиз-за значительнойобщности нарушенийфизическогопибо умственногоразвития присовершенноразных хромосомныханомалиях. Вкаждом случаеболезни необходимоопределить, где произошламутация: в гаметах родителейили же в зиготе, а также установить: является мутациявозникшейзаново или онаунаследованаот родителей, имевших её всоматическихклетках доформированиягамет. Сама посебе мутацияведёт к нарушениюсинтеза определённогополипептида(структурногобелка или фермента).В зависимостиот того, каковароль этогополипептидав жизнедеятельностиорганизма, убольного возникаютнарушенияфенотипа, локального, а чаще системногопорядка.Клинико-цитогенетическиесопоставленияпри хромосомныхболезнях преследуютдве цели: правильнуюдиагностикуболезни и выяснениероли отдельныххромосом и ихсегментов ввозникновениианомалий развития.Такие сопоставленияпомогают определитьсвязь патологическогофенотипа сизменениямихромосом.

Нарушениенормальногохромосомногобаланса приводитк расстройствуразвития организма, как единойсистемы. Степеньотклоненийв развитииорганизмазависит отстепени хромосомныхнарушений.Дисбаланс покрупным хромосомамвстречаетсяреже, чем помелким. Полныеформы хромосомныханомалий вызываютболее серьёзныеотклонения, нежели частичные.Недостатокгенетическогоматериалавызывает болеесерьёзныепороки, чем егоизбыток. Качественный, то есть генныйсостав численноили структурноизменяющихсяхромосом, являетсяважнейшимфактором тяжестии спектра нарушенийв развитииорганизма.

Новсё же фенотипическийэффект определяетсяне толькоотносительнымсодержаниемв хромосомегенетическинеактивногоматериала, нои составомструктурныхгенов. Об этомсвидетельствуетзначительнаяразница в частотевовлеченностииндивидуальныххромосом вполный иличастичныйдисбаланс.Множественныеврождённыепороки развития, как главноефенотипическоепроявлениехромосомныхболезней, формируетсяв раннем эмбриогенезе, когда тольконачинаетсягистогенез(формирование тела зародыша) и происходит органогенез

— 4 -

(формированиеорганов).Кмоменту рождениявсе порокиразвития ужеимеются. Исключениесоставляютлишь те, которыесвязаны сформированиемпервичных иливторичныхполовых признаковв период половогосозревания.Они наблюдаютсяпри нарушенияхв системе половыххромосом.

Ранееи множественноенарушениеразвития системорганизмаобъясняет такуюхарактернуючерту фенокариотипическихсвязей, какобщность клиническихпризнаков приразных хромосомныхболезнях.

Задержкаобщего физическогоили умственногоразвития, черепно-лицевыедисморфии ианомалии другихчастей скелета, порока сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной и другихсистем, различныеотклоненияв гормональном, иммунологическоми биохимическомстатусе организмаслужат проявлениямиразличныххромосомныхболезней. Онивызывают развитиекакого-либоотдельногоспецифическогопорока. Зачастуюхромосомноезаболеваниевыражаетсяв сочетаниинесколькихпороков.

Именноиз-за всеговыше изложенного, постановкадиагноза поклиническимили паталого-анатомическимпоказателямвозможна лишьдля некоторыхболезней ивсегда нуждаетсяв цитогенетическомподтверждении.

КЛАССИФИКАЦИЯПО ТИПУ МУТАЦИЙ.

Всехромосомныеболезни классифицируютсяпо типу мутацийих вызывающих.По этому принципувсе хромосомныеболезни можноразделить надве большиегруппы: болезни, вызванныеизменениемчисла хромосомпри сохраненииих структуры(геномныемутации), и болезни, обусловленныеизменениямиструктурыхромосом (хромосомныемутации).У человека всеизвестные видымутации изученыи описаны.

ЧИСЛЕННЫЕНАРУШЕНИЯ:состоятв измененииплоидностихромосомногонабора и в отклонениичисла хромосомот диплоидногопо каждой ихпаре в сторонууменьшения(такоенарушениеназываетсямоносомия)или в сторонуувеличения(трисомияи другие формыполисомий).Хорошо изученытриплоидные и тетраплоидные организмы; частота их

— 5 -

возникновенийнизкая. В основномэто самоабортировавшиеэмбрионы (выкидыши)и мёртворождённые.Если всё-такии появляютсяноворождённыев с такиминарушениями, то живут они, как правило, не больше 10 дней.

Геномныемутации поотдельнымхромосомаммногочисленны, они составляютосновную массухромосомныхболезней. Полныемоносомиинаблюдаютсяпо X-хромосоме, приводя к развитиюсиндромаШеревского-Тернера.Аутосомныемоносомии средиживорождённыхочень редки.Живорождённые– это организмыс существеннойдолей нормальныхклеток: моносомиякасается аутосом21 и 22.

Полныетрисомии изученыпо значительнобольшему числухромосом:8, 9, 13, 14, 18 ,21, 22 и Х-хромосом.Число Х-хромосому индивидаможет доходитьдо 5 и при этомсохраняетсяего жизнеспособность, в основномнепродолжительная.

Измененияколичестваиндивидуальныххромосом вызываютнарушения ихраспределенияпо дочернимклеткам вовремя первогои второгомейотическогоделения вгаметогенезеили в первыхдробленияхоплодотворённойяйцеклетки.

Причинамитакого нарушениямогут быть:

Нарушение расхождения во время анафазы ре-дуплицируемой хромосомы, в результате чего удвоенная хромосома попадает лишь в одну дочернюю клетку.

Нарушение конъюгации гомологичных хромосом, что также может нарушить правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам.

Отставание хромосом в анафазе при их расхождении в дочерней клетке, что может привести к утрате хромосомы.

Еслиодно из вышеизложенныхнарушенийпроисходитв двух или болеепоследовательныхделениях, возникаюттетросомиии другие видыполисомии.

СТРУКТУРНЫЕНАРУШЕНИЯ.Какогобы вида они нибыли, вызываютчасти материалапо данной хромосоме( частичнаямоносомия), либо его избытка(частичнаятрисомия).К частичноймоносомии могутпривести простыеделеции всегоплеча, интерстициальныеи концевые(терминальные).В случае концевыхделеций обоихплеч Х-хромосомаможет статькольцевой.Такие события могут произойти на любом этапе гаметогенеза, в том

— 6 —

числе ипосле завершенияполовой клеткойобоих мейотическихделений. Такжек частичноймоносомии могутпривести имеющиесяв организмеродителясбалансированныеперестройкитипоинверсий, реципрокныхи робертсоновскихтранслокаций.Это являетсярезультатомформированиянесбалансированнойгаметы. Частичныетрисомии такжевозникаютнеодинаково.Это могут бытьвозникшиезаново дубликациитого или иногосегмента. Ночаще всего ониявляютсяунаследованнымиот нормальныхфенотипическихродителей, которые являютсяносителямисбалансированныхтранслокацийили инверсийв результатепопадания вгамету хромосомынесбалансированнойв сторону избыткаматериала.Порознь частичныемоносомии илитрисомии встречаютсяреже, чем вкомбинации, когда пациентодновременноимеет частичнуюмоносомию поодной хромосомеи частичнуютрисомию подругой.

Основнуюгруппу составляютизменениясодержанияв хромосоместруктурногогетерохроматина.Это явлениележит в основенормальногополиморфизма, когда вариациив содержаниигетерохроматинане ведут засобой неблагоприятныхизмененийфенотипа. Однаков ряде случаевдисбаланс погетерохроматиновымрайонам приводитк разрушениюумственногоразвития.

ФАКТОРЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ

ГЕНОМНЫЕИ ХРОМОСОМНЫЕ

МУТАЦИИ.

Решающимфактором впроявлениихромосомногозаболеванияявляетсявозникновениев гаметах илизиготе на первыхэтапах её дробленияхромосомногонарушения.

Схемаэтих нарушенийу человеканедостаточнохорошо изученаиз-за чрезвычайнойсложностиизучения влияниявнешних и внутреннихфакторов нагаметогенези первые дробленияоплодотворённойяйцеклетки.К примеру, вмутации в яйцеклетках могут иметьместо ещё вовнутриутробномпериоде развития, поскольку вэто время протекаетпервое мейотическоеделение.

— 7 -

Фактором, провоцирующимхромосомноенарушение можетбыть мутагенныйфактор физической, химическойили биологическойприроды, действующейв окружающейсреде. Иногдамутагенамимогут выступатьи факторы эндогенногопроисхождения.Это подтверждаютнаблюденияза повышеннойчастотой хромосомныхаберраций ворганизмахпри нарушенииобмена витаминаВ12 при некоторыхаутоиммунныхсостояниях.Однако в каждомконкретномслучае заболеваниявыделить мутогенныйфактор практическине удаётся ипоэтому вернеевсего предположить, что такие геномныеили хромосомныемутации спонтанны, а не индуцированы.Возникновениехромосомныхболезней зависитот возраста, физическогоздоровья родителейи других факторов.Учёт этих факторовважен для правильногопрогнозированияздоровья потомства.Риск иметьребёнка с трисомией13, 18 или 21 для женщинв возрасте 40лет и старшев несколькораз выше, чему женщин в возрасте23-25 лет. Механизмтакого влияниявозраста невыяснен. Влияниевозраста материможет быть иобратным: Х-хромосомиячаще встречаетсяу молодых матерей.На примереболезни Даунаобоснованаразная рольженского имужского организмовв рождениидетей с трисомией21: не расхождениехромосомы 21 вмейозе у женщинвстречаетсяв 3 раза чаще, а в первоммейотическомделении в 5 разчаще, чем у мужчин.Если судитьпо частотепередачи хромосомнонесбалансированныхгамет от носителейсбалансированныхперестроек, между мужчинамии женщинамитакже имеетсясущественнаяразница.

Ещёодним внутреннимфактором, влияющимна возникновениехромосомногозаболевания, являетсянаследственноепредрасположение(семейноепредрасположение).

В семьях, имевших ребёнкахромосомнойболезнью прикариотипическинормальныхродителях, повторный рискрождения ребёнкас хромосомнойпатологиейхоть и незначителен, но повышен.Известно многоподобных случаев, но основныепричины остаютсядо сих пор неясными.Поскольку изэкспериментальнойцитогенетикиизвестно, чтостадии мейоза, включая расхожденияхромосом, находятсяпод генетическимконтролем, можно предполагать, что предрасположениек повторномувозникновению

гаметс численнымдисбалансомхромосомногонабора такжеявляетсягенетическим.

— 8 -

МЕХАНИЗМНАРУШЕНИЙРАЗВИТИЯ

ПРИХРОМОСОМНЫХБОЛЕЗНЯХ.

Хромосомныеболезни развиваютсявследствиитого, что изменениеколичествавещества какой-точасти генетическойинформациив сторону еёизбытка илинедостаткарасстраиваетход нормальнойреализациигенетическойпрограммыразвития. Существенноименно несбалансированноеизменениегенетическойинформации.

Избытокхромосомногоматериала притриплоидииогромен, однакоего увеличениепропорциональнопри всех составныхчастях. И утриплоидногожоворождённогоорганизмапороки развитиявыражены относительнослабо. И этипороки, и гибельтаких организмовобусловленыаномалиямиформированияплаценты.

Притрисомиях илимоносомияхлюбого типаможно выделитьтри вида генетическихэффектов: специфические, полуспецифическиеи неспецифические.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ:связаныс изменениемсодержанияструктурныхгенов, кодирующихопределённыеспецифическиебелки. Выяснениетаких эффектовзависит отопределениялокализацииотдельных геновв конкретныххромосомахи их участках, а также необходимоуметь с точностьюопределятьактивностьсоответствующихбелков или иныхферментоворганизма.

ПОЛУСПЕЦИФИЧЕСКИЕ:эффекты, обусловленныеизменениемсодержаниятаких генов, которые содержатсяв многочисленныхкопиях и контролируютключевые этапыметаболизмаклетки, важныедля её деления, миграции идругих формповедения. Кэтим генамотносятся генырибосомныхи транспортныхРНК, гистоновыхи рибосомныхбелков, сократительныхбелков: актина, тубулинаи других.

Каковыфенотипическиеэффекты ихдисбалансасказать покатрудно. Ониявляются важнейшимив изученииэтого вопросана человеке.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ:связаныс изменённымсодержаниемгетерохроматина в клетке. Генетическая роль гетерохроматина в

— 9 -

конкретныхпонятиях действиягена изученаполностью.Однако, многочисленныенаблюдения, накопленныепри изученииэффектов дисбалансапо гетерохроматинуна многихбиологическихвидах, даютоснованиеговорить оважной ролигетерохроматинадля нормальногопротеканияделений клетоки клеточногороста. Такжегетерохроматиннеобходим длянормальногоформированияв онтогенезеколичественныхпризнаков, определяемыхполигенно(рост, длинаконечностей, размер тела).

Выяснениюполуспецифическихи неспецифическихэффектов генногодисбалансапри хромосомныхболезнях помогаетизучениефенотипана клеточномуровне. Исследованияпоказали, чтоклеточныехарактеристикипри хромосомныхболезнях могутменяться. Изэтого следует, что существуетобщий для многихтрисомий “клеточныйсиндром”. Этотсиндром какраз и включаетотклоненияв параметрахклеточнойрепродукции.

Следствиемотклоненийв фенотипеклетки могутстать наруженныемежклеточныевзаимодействия, важные длянормальногоморфогенеза.

--PAGE_BREAK--

ПРИМЕРЫ

ПОЛИСОМНЫХБОЛЕЗНЕЙ.

ПОЛИСОМИИПО ПОЛОВЫМХРОМОСОМАМ.

Полисомиипо половымхромосомамочень разнообразны.Они отличаютсячислом лишниххромосом, ихтипом и перекомбинациями.Частота Х иY-полисомий впопуляции, еслиеё определятьна основаниихромосомногоисследования, составляет2:1000.Подавляющаячасть Х и Y-полисомийприходитсяна трисомии: ХХХ, ХХY, ХYY.

Х-полисомиипри отсутствииY-хромосомы.

Прихромосомномобследованиигруппы новорождённыхдевочек частотанаиболеераспространённоговарианта X-полисомий– Х-трисомийсоставляет1,3:1000.

Заподозритьу больных Х-трисомиюпо фенотипуневозможно.У больных скариотипом47ХХХ нормальноеумственноеи физическоеразвитие, нормальнаяплодовитость, половое развитие

— 10 -

безотклонений.Однако рискхромосомныхнарушений удетей такихбольных повышен.Соматическиеаномалииобнаруживаютсяпри тчательномобследованиипочти у всехтаких больных, но они выраженыслабо, касаютсяотдельныхорганов и неслужат поводомдля обращенияк врачу-специалисту.Интеллектуальноеразвитие нормальное, но в пределахнижней границынормы. Больныенамного чащестрадают шизофринией.С увеличениемчисла лишнихХ-хромосом вхромосомномнаборе частотаи степень отклоненийот нормы нарастают, однако дажебольные с тетросомиейи пентосомиеймогут быть ужеумственнонеполноцеными, иметь черепно-лицевыедисморфии, аномалии зубов, скелета, различныеотклоненияв системахорганизма.

СиндромКлайнфельтера.Страдают толькоженщины. Синдромхарактеризуетсямужской конституцией, но часто имеющейявные или скрытыепризнаки гепоандризма(скудный волосянойпокров, слаборазвитая мускулатура, евнуховидныепропорции).Встречаетсяодносторонняяили двусторонняягинекомастия.Половые органыотрафированы, наблюдаетсябесплодие.

Х-моносомии.Моносомиипо всей Х-хромосомеили какой-тоеё составнойчасти, котораялежит в основеполового недоразвитияу женщин. Суммарнаячастота Х-моносомиисоставляет0,7:1000новорождённыхдевочек.

Основнойклинико-цитогенетическойформой Х-моносомииявляется синдромШерешевского-Тернера.

СиндромШерешевского-Тернера.Постановкадиагноза этогосиндрома возможналишь в том случае, если у больнойимеется тригруппы отклонений:

недоразвитие половых признаков;

врождённые соматические пороки развития;

низкий рост.

Вклассическомвиде синдромразвиваетсяпри полнойХ-моносомии, когда все клеткиили их большинствоимеют хромосомныйнабор 45Х. ПриполнойХ-моносомииклиническиепроявлениясиндромамногочисленныихарактерны.Со стороныполовой системычасто встречаютсяследующиеотклонения: гипоплазияматки и фаллопиевыхтруб, первичнаяаменорея, отсутствиеоволосениялобка и подмышечныхвпадин, недоразвитиегрудных желез, бесплодие.

— 11 -

Многочисленныеотклонениянаблюдаютсяи со сторонысоматическогостатуса: нарушениескелета, черепно-лицевыедисморфии, девиация коленныхсуставов, укорочениекостей, бочкообразнаягрудная клетка, характеренизбыток кожина шее, низкаялиния волос, многочисленныкожные складки, лимфатическийотек стоп, голеней, кистей рук ипредплечий.

Вподростковомвозрасте характерны: отставанияв росте, слабоеразвитие вторичныхполовых признаков, аменорея, костныеаномалии.

Интеллектбольных неотличаетсяот нормального.

ПОЛНЫЕТРИСОМИИ АУТОСОМ.

Результатыанализа частотывстречаемостиу человекаполных трисрмийи моносомийпо аутосомамобъясняютположения онеравном генетическомэффекте избыткаи недостаткахромосомногоматериала ио большом различиимежду индивидуальнымиаутосомамипо патологическомуморфогенетическомуэффекту.

Полнаямоносомия поаутосоме уживорождённых– исключительноредкое явление, недосказанноеокончательнодаже для наименеегенетическиценной хромосомы, которой можнобыло бы считатьаутосому 21. Полныемоносомиинежизнеспособныуже на стадиигамет и зиготыпо всем аутосомам, поскольку дажесреди спонтанныхабортов такиенаходки единичныи относятсяк немногимаутосомам.

Трисомиисреди спонтанныхабортов встречаютсяпо всем аутосомам, исключая хромосому1, с различнойчастотой. Впостнатальномпериоде с сохранениемжизни в течениенепродолжительноговремени совместимыполные трисомиипо немногимаутосомам:8, 9, 13, 18, 21, 22, причем поаутосомам 8 и9 часты случаис наличиемскопированныхнормальныхклеток, чтоуменьшаетлетальныйэффект, вызванныйдисбалансомгенетическогоматериала.Цитогенетическиемеханизмывозникновенияполных трисомийсводятся длявсех аутосомглавным образомк не расхождениюпары гомологичныххромосом в мейозе у родителей.В небольшой части случаев наблюдается

расхождениепри делениизиготы. Длятрисомииакроцентрических

— 12 -

хромосом 13,21, 22 имеет значение передача дополнительной

хромосомыв транслокацияхробертсоновскоготипа. Совсемредкапередача полнойаутосомы втранслокациис другимихромосомами.

Трисомия8.Хромосома8 относится кчислу тех немногихаутосом, трисомноесостояниекоторых наблюдаетсяу живорождённыхмладенцев.Количествоноворождённыхсоставляет1:50000.Имеетместо значительныйполиморфизмклиническойкартины. Отмечаетсясравнительнонеглубокаяумственнаяотсталость, физическоенедоразвитие, пороки умственногоразвития встречаютсяс частотой от80% и более физическиепороки до 20% (восновном лицевыедисморфии). Привыраженномполиморфизмеклиническойкартины болеетипичнымипроявлениямиявляются: удлинённостьконечностей, скелетныеаномалии, аплазиямышц конечностей, нарушение речи.Такие больныеотносительножизнеспособны.В половозреломвозрасте могутиметь потомство.

Трисомия9. Частотаобнаружениятрисомии 9 средиспонтанныхабортов равна1:1000беременностей.Практическивсе зачатиякончаются внутриутробной гибелью носителя лишней

хромосомы9. Для больныххарактерно: выраженноефизическоевнутриутробноенедоразвитие, ряд черепно-лицевыхпороков (расщелинанёба, микрофтальмия), аномалия костейи суставов, порок сердца, пороки крупныхсосудов, патологияпочек, выделительнойсистемы, половыхорганов. Зафиксировановсего 5 живорождений.Продолжительностьжизни не превышаеттрёх месяцеви двух недель.

Трисомия21 (болезнь Дауна).Синдром Даунахарактеризуетсяуменьшеннымразмером черепа, плоским затылком, косым расположениемглаз, отсталостьюв росте, несоответствиемразмеров туловища с размеромконечностей, недоразвитиемполовых признаков, не проявлениемвторичныхполовых признаков, значительнойзадержкойумственногоразвития. СиндромомДауна поражаютсяоба пола в одинаковойстепени, на 800новорождённыхприходится1 с болезньюДауна. Возникновениезаболеванияприходитсяна 8-10 неделювнутриутробногозаболевания.При исследованиидетей с синдромомДауна обнаружилив клетках 47хромосом. Наличие

— 13 -

клетокс 47 хромосомами было установленоу всех20 обследованныхдетей, независимоот половыхразличий. Лишняяхромосома, вызывающаяболезнь Дауна, появляетсявследствиенерасхождениясоответствующейпары хромосомв мейозе.

В некоторыхслучаях прирождении детейс болезньюДауна у матерейнайдено 46 хромосомвместо 47 типичныхдля этогозаболевания.Одна из аутосомв этих случаяхоказываетсяизменённой(удлинённой).Наблюденияза близнецамиподтверждаютсугубо наследственныйхарактер этогозаболевания.Изучено более120 случаев этогодеффекта уноворождённыхблизнецов.Конкордатностьоднояйцевыхблизнецовсоставляетоколо 88,89%, а двуяйцевых– 6,67%, что достовернодоказываетбольшую рольнаследственностив этой болезни.

В 1960 году наблюдались3 случая болезниДауна у близнецов–

2 случаяу двуяйцевыхв возрасте оттрёх лет и 1 –у однояйцевыхв возрастеодного года.

ГЕННЫЕБОЛЕЗНИ.

ТИПЫНАСЛЕДОВАНИЯГЕННЫХ

БОЛЕЗНЕЙ.

Диагностикакаждого наследственногозаболеваниявсегда начинаетсяс клиническогоанализа, далеепроводитсягенеалогическийанализ и за темустанавливаетсятип наследованиякак заключительныйэтап клинико-генетическогообследованиябольного и огосемьи. В зависимостиот того, гделокализованпатологическийген – в аутосомеили половойхромосоме –и каковы еговзаимоотношенияс нормальнымаллелям, тоесть, являетсяли мутациядоминантной(нормальныйген подавляетсяпатологическим)или рецессивной(патологическийген подавляетсянормальным), различаютследующиеосновные типынаследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивныйи сцепленныйс полом (Х-сцепленноенаследование).Тип наследованияустанавливается путём анализа родословной. При составлении

— 14 -

последнейучитываютраспространениев семье изучаемогозаболеванияи родственныеотношения междуносителямипатологическихгенов. Построениеи анализ родословнойсоставляютпредметклинико-генеалогическогоисследования.

Аутосомно-доминантныйтип наследования.

Фенотипическипри этом типенаследованияпатологическоесостояниеобнаруживаетсяу гетерозигот.Генетическаяхарактеристикаболезней, наследующихсяпо этому типу, представленанаиболее полнона примеретаких патологическихсостояний, которые ненаносят серьёзногоущерба здоровьюиндивида и невлияют на егоспособностьиметь потомство.Родословныетаких лиц особенношироко описаныв прошлом, когдав семьях былопо многу детей, дают возможностьотметить несколькохарактерныхчерт ауотсомно-доминантныхформ наследственнойпатологии.

1.Патологическийпризнак встречаетсяв каждом поколенииродословнойи проявляетсяу гетерозиготныхносителей гена.Если сибсовв данном поколениимного, соотношениебольных и здоровыхсибсов приближаетсяк 1:1.

2.Полнаяпенетрантностьпатологическихпроявленийнаблюдаетсядалеко не всегда.Чаще всего онаниже 100%, в том илиином поколениимогут встретитьсяиндивиды безвыраженныхпризнаковболезни, ноявляющихсягетерозиготами, о чём свидетельствуетпоявлениеболезни у частиих детей.

3.Для доминантнонаследуемыхсостоянийхарактернаразличнаявыраженностьклиническихпроявленийне только междуразными семьями, но и внутрикаждой семьи.Например, примножественномнейрофиброматозеу одних членовсемьи нейрофибромыраспространеныгенерализванно, а у других –имеются лишьотдельныекожные поражения.

4.Клиническиепроявлениянекоторыхдоминантныхболезней могутразвиватьсяспустя ряд летпосле рождения, и по сроку появленияимеется такжебольшая вариабельностьмежду членамиразных семейи даже в однойсемье. Традиционнымпримером этомуслужит хореяГентингтона.При анализебольших выборокбольных возрастноепроявлениепервых её симптомовописываетсянормальнымраспределениемс наибольшейпроявляемостьюв возрасте 41-45 лет. У редко встречающихся гомозиготных особей

— 15 -

подоминантномупризнаку всепроявленияболезни бываютболее тяжелыми.Объяснениеэтому простое: в случаях болезнейс расшифрованнымбиохимическимэффектом угомозиготпатологическийдефект касаетсявсего продукта, у гетерозигот50% его составляетнормальныйбелок. Призначительнойтяжести поражения, особенно еслиснижаетсяспособностьиндивида оставитьпотомство, родословнаяне являетсятипичной, частов таких случаяхврач имеет делос заново возникшеймутацией.

Аутосомно-рецессивныйтип наследования.

Фенотипическипри этом типепередачипатологическогосостояниягетерозиготыне отличаютсяот носителейобоих нормальныхаллелей. Дляклиническогопроявленияболезни патологическийген должен бытьв гомозиготномсостоянии.Гомозиготыобразуютсяв несколькихтипах потомства.

1.Потомство, оба родителякоторогогетерозиготы, встречаетсячаще всего.Сегрегацияпотомстваследует менделеевскомусоотношению1:2:1, то есть рискрождения больногоребёнка в такомбраке 25%. В современныхмалодетныхсемьях установлениезатруднено.Правильномуанализу способствует:

а) указаниена кровноеродство родителей;

б) биохимическоеобследование, помогающеевыявить носительствородителямипатологическогогена по биохимическомудефекту приболезни с выясненнымпервичнымдефектом.

Этообстоятельствоважно, посколькурецессивныеболезни в основномявляютсяэнзимопатиями, многие из них– с известнымбиохимическимэффектом.

2.Потомство, когда оба родителягомозиготы.Такие случаиредки. Теоретическивсе сибсы должныбыть больными.Однако описанысемьи, например, альбиносов, когда у родителейвсе дети былиздоровыми.Такие случаисвидетельствуюто том, что родителинесут мутациив разных участкахгена. По своейгенетическойсущности этислучаи следуетквалифицироватькак двойныегетерозиготы, хотя мутациии относятсяк одному гену; это одно изпроявленийгенетическойгетерозиготностиболезни.

3.Потомствогетерозиготс гомозиготами, которые возможновследствиекровнородственныхбраков. Менделеевскоерасщепление больных и здоровых сибсов будет 1:1. Такое

— 16 -

сегрегационноеотношениеанологичнотому, что имеетсяпри аутосомно-доминантномтипе наследования, поэтому егоиногда называютпсевдодоминантным.

Х-сцепленноенаследование.

Родословныес наследственнойпередачейпатологическихпризнаков, каки ранее разобранныхнормальныхпризнаков, еслиопределяющиеих гены локализованыв Х-хромосоме, имеют своиособенности, которые зависятот того, являетсяли признакрецессивнымили доминантным.

При Х-сцепленномрецессивномтипе наследования, который характерендля такихсравнитнльнораспространённыхболезней, какгемофилия инекоторые типымышечной дистрофии, гетерозиготыфенотипическибудут здоровыми.Ими являютсяженщины, таккак в нормелишь они несутдве Х-хромосомы.У женщины болезньразвиваетсялишь в том случае, если мутациюнесут обеХ-хромосомы, возможно проявлениетакой мутациипри кариотипе45Х. Такие случаиисключительноредки, так какбраки междугетерозиготнойженщиной ибольным мужчиной.В основном этиформы патологийвстречаютсясреди мужчин, у которыхпатологическийген проявляетсвоё действиев гомозиготномсостоянии. Напрактике источникомобычного потомстваявляются бракигетерозиготныхженщин и здоровыхмужчин. В такомбраке сегрегационныехарактиристикисибсов будутследующие:

больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и больных мужчин составляет 1:1.

Все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.

Х-сцепленныйдоминантныйтип наследования.

Присущ немногим формам патологии, например, витамин

D-рахиту.Фенотипическоепроявлениезаболеваниябудут иметькак гомозиготы, так и гетерозиготы.Генетическивозможны разныебраки, но информативнымиявляются те, в которых больнымбудет отец. Вбраке со здоровойженщиной наблюдаютсяследующиеособенностинаследованияпатологий:

все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;

— 17 -

все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.

Этимидвумя особенностямиданный типотличаетсяот аутосомно-доминантноготипа, при которомсоотношениебольных и здоровыхсибсов составляет1:1 иодинаково длядетей неотличимыот таковых приаутосомно-доминантномтопе наследования(1:1), иполовых различийтакже не должнобыть. Отмечаетсяболее сильноепроявлениезаболеванияу мужчин, посколькуу них отсутствуеткомпенсирующеедействие нормальногоаллея. В литературеописаны родословныепри некоторыхболезнях с этимтипом передачи, у которых нетсибсов мужскогопола, посколькусильная степеньпоражениявызывает ихвнутриутробнуюгибель. Такаяродословнаявыглядит своеобразно: в потомстветолько женщины, около половиныих больны, ванамнезе могутзначитьсяспонтанныеаборты и мёртворожденияплодов мужскогопола.

Перечисленныетипы наследованияпредусматриваютглавным образоммоногенныезаболевания(определяемыемутацией одногогена). Однакопатологическоесостояние можетзависеть отдвух и болеемутантныхгенов. Рядпатологическихгенов обладаетсниженнойпенетрантностью.При этом присутствиеих в геноме, даже в гомозиготномсостоянии, необходимо, но недостаточнодля развитияболезни. Такимобразом, не всетипы наследованияболезней человекаукладываютсяв три перечисленныевыше схемы.

продолжение
--PAGE_BREAK--

МЕТОДЫОПРЕДЕЛЕНИЯ

ПЕРВИЧНОГОБИОХИМИЧЕСКОГО

ДЕФЕКТА.

При рассмотренииистории открытиямоногенныхнозологическихформ хорошовидно, что самыйпродолжительный, примерно досередины 50-хгодов, её периодсвязан с выделениемтаких форм наоснове клинико-генеалогическогообследованиясемей. Этотпериод тем неменее не являетсяочень результативным.Например, выделенныев настоящеевремя 18 генетическихформ наследственныхмукополисахаридозов, обусловленные мутациями

— 18 -

11-12 разных генов, клиническиформируют всегодва несильноразличающихсяфенотипа, и наоснованииклиническойкартины и типанаследованиябыли открытытолько двенозологическиеединицы – синдромГурлер и синдромХантера. Такоеже положениесложилось сдругими классаминаследственныхдефектов обменавеществ. Обнаружениеи описаниенаследственных болезней неследует считатьзаконченным.В настоящеевремя известнооколо двухтысяч менделирующихпатологическихсостояний.Теоретически, исходя из общегоколичестваструктурныхгенов порядка50-100 тысяч, можнобыло бы считать, что большаячасть патологическихмутантныхаллелей ещёне открыто.Даже если признать, что многиетакие мутациилетальны, адругие, наоборот, не затрагиваютсерьёзныхфункций и проходятклиническинераспознанными, то и тогда следуетожидать продолжениеоткрытия всёновых формнаследственнойпатологии. Номожно с уверенностьюсказать, чтонаиболеераспространённыеи дающие чёткуюклиническуюкартину болезниуже описаны.Вновь открываемыеформы явлвютсяследствиемредких мутаций.Кроме того, сгенетическойточки зрения, приведут мутациитого же гена, но затрагивающиеновые его структурыили являющиесяиными по своеймолекулярнойприроде (например, мутации врегуляторной, а не структурнойчасти гена).Вот почемуоткрытие новыхмутантныхаллелей, дроблениеизвестныхболезней нагенетическиразличающиесяформы неотделимыот подключенияк традиционномуклинико-генетическомуанализу новыхгенетическихподходов, которыепозволяютвыходить наболее дискретныеи приближающиесяк элементарнымпризнаки.

Первое местопри этом занимаютбиохимическиеметоды. Впервыебиохимическийподход былприменён иоказался весьмаплодотворнымв начале нашеговека приклинико-генетическомизученииалькаптунурии.Именно в результатеэтого исследованиядля одной изнаследственныхболезней былнайден биохимическийменделирующийпризнак, в формеизбыточноговыделения смочой гомогентизиновойкислоты и высказанопредположение, что существуютсходные врождённыеболезни обменавеществ сосвоим специфическимбоихимическимдефектом. Внастоящее время в биохимической генетике описано более 300

— 19 -

наследственныхболезней обменавеществ с изученойаномалией. Вклиническойпрактике длябиохимическойдиагностикиизвестныхболезней обменавеществ применяютсистему качественных и полуколичественныхтестов, с помощьюкоторых удаётсяуловить нарушенноесодержаниепродуктовобмена (например, избыточноевыделение смочой фенилпировинограднойкислоты прифенилкетонурииили гомоцистинапри гомоцистинурии).Применениеразличных видовэлектрофорезаи хромотографиираздельно ив комбинации, а также другихметодов позволяетустановить, какое метаболическоезвено нарушено.Для выяснениятого, какойфермент илииной белоквовлечен вметаболическийэффект и в чёмсостоит изменениебелка, используют, как правило, не толькобиологическиежидкости, нои клетки больного, применяютсложные методыопределениясодержанияфермента, егокаталитическойактивностии молекулярнойструктуры.

К биохимическимметодам примыкаютимеющие самостоятельноезначение длярасшифровкиприроды мутацийнепосредственнов ДНК молекулярно-гентическиеметоды. Традиционноих применениевозможно послевыявлениядефекта всоответствующемгенном продукте, однако покаоно реальнодля немногихслучаев патологии, например, длямутаций глобиновыхгенов.

Плодотворностьбиохимическихметодов исследованияв значительноймере бусловленотем, что биохимическийанализ биологическихжидкостейдополнен анализомклеток организма.Генетическийбиохимическийанализ на клеткахоказался решающимв переходе кбиохимическойдиагностикес анализомметаболитовна исследованиенепосредственноферментов иструктурныхбелков, в частностиклеточныхрецепторов.

Это привелок открытиюпервичныхдефектов белковыхмолекул и многихнаследственныхболезней. Близкибиохимическимметодам посвоим возможностямиммунологическиеметоды. На методахоценки уровнясывороточныхиммуноглобулиновразных классов, а также состоянияклеточногоиммунитетаоснована диагностикаи углублённоеизучение генетическихформ различныхнаследственныхиммундефицитныхсостояний.Видное местов арсенале этих методов занимают классические серологические

— 20 -

реакции сэритроцитамиили лейкоцитамидля определениясостоянияповерхностныхантигенов. Впоследние годывсё более широкоеприменениеполучаютрадиоиммунохимическиеметоды определениядефекта гормонови некоторыхдругих биологическиактивных веществ.

Все указанныеметоды применяютсядля выявлениябиохимическихдефектов имолекулярнойприроды мутацийс популяционно-географическимподходом. Значениеэтого подходасостоит в том, что редкиедефекты и мутациимогут возникатьпреимущественнов каких-тоопределённыхгеографическихрегионах всвязи со специфическимиусловиямиокружаюшейчеловека среды.Достатачновспомнить опреимущественномраспространенииразных геноглобинопатий, особенно взонах распространениямалярии. Изолированныепопуляции сбольшим количествомкровных браковнередко служилиисточникомоткрытия новыхмутаций в связис более частымвыщеплениемгомозигот прирецессивномсостоянии.Популяционно-географическийподход помогаеттакже при большихвыборках больныхскореедифференцироватьфенотипическисходные, ногенетическиразличныемутации.

БОЛЕЗНИС ВЫЯСНЕННЫМ

ПЕРВИЧНЫМБИОХИМИЧЕСКИМ

ДЕФЕКТОМ.

Посуществующимбиохимическимоценкам, основаннымна изученииметаболическихпревращенийизвестныхпродуктовобмена, в организмечеловека должнофункционироватьне менее 10000 различныхферментов. Кнастоящемувремени наследственныедефекты найденыприблизительнодля 140-150 ферментов, то есть для1-2% от числа теоретическивозможных.Анализ составаферментов, длякоторых известныгенетическиедефекты, позволяетохарактеризоватьобнаруженныегенетическиедефекты и наметитьперспективыдальнейшихих поисков.

Обменлюбых веществв организмескладываетсяиз двух сопряжённых процессов –ферментального расщепления молекул

— 21 -

наболее простыесоединения(катаболизма)и ферментативногосинтеза сложныхмолекул изболее простыхпредшественников(анаболизма).Оказывается, что подавляющеечисло дефектовкасается ферментов, которые осуществляюткатаболизмразличныхбиологическихсубстратов: аминокислот, сахаров, а такжеболее сложныхполимеров(гликогена).Сравнительноредки мутантныеферменты, осуществляющиеанаболизмбиологическихсубстратов.

Обнаруженыединичныемутации, связанныес ферментамирепарации ДНК, ферментамиэнергетическогообмена циклотрикарбоновыхкислот, системыцитохромов.Не имеетсясведений омутациях генов, которые кодируютферменты ключевыхбиосинтетическихпроцессов вклетке, связанныхс клеточнойрепродукцией(синтез ДНК, белков) и делениемклеток. Другаяособенностьизвестныхэнзимопатийзаключаетсяв том, что ихможно диагностироватьпо состояниюдоступныхбиологическихжидкостей(кровь, моча, желудочныйсок) или клеток(клетки крови, кожи, костногомозга). Поэтомуможно предполагать, что дальнейшийпрогресс вобнаруженииновых наследственныхболезней обменавеществ, обусловленныхдефектамиферментов, будет связанс доступностьюдля анализа, особенно длякультивированиявне организмаклеток болееспециализированныхтканей. Можнопредполагать, что этим путёмбудут открытыкак новые типыферментов, таки их генетическиедефекты. По-видимому, дефекты большинстваферментов, известных иещё неоткрытых, которые участвуютв жизненноважных дляклетки функциях, являются летальными, и соответствующиегаметы илиэмбрионы погибают.

Для открытыхнаследственныхэнзимопатийхарактернонесколько общихособенностей, которые учитываютсяпри клиническойдиагностике, расшифровкебиохимическогодефекта и выделенииновых генетическихформ.

1.Мутациисоответствующихгенов влияютна структурно-функциональноесостояниефермента различнымипутями, чтозависит от типамутации и еёлокализациив гене.

2.Мутацияможет затрагиватьбиосинтезфермента, приводяк снижению егоинтенсивности.

3.Частомутации касаютсяактивностифермента, неотражаясь наабсолютномего содержании.Степень снижения активностиможет

— 22 -

быть разнойпри различныхэнзимопатиях.Разработанныев последнеевремя чуствительныеметоды позволяютв большинствеслучаев обнаружитьдаже небольшуюостаточнуюактивностьферментов.Снижение активностиили её отсутствиеможет бытьсвязано не сизменениемсамого фермента, а с мутационнымдефектом кофактора, если ферментактивируетсякофактором.

4.У гетерозиготныхносителеймутантногогена присутствиенормальногоаллея обеспечиваетсохранениепримерно 50%активностифермента посравнению сеё нормальнымуровнем. Поэтомунаследственныедефекты ферментовклиническипроявляютсяу гомозигот, патологическиесостояниянаследуются, следовательно, по аутосомно-рецессивному или сцепленномус

Х-хромосомойрецессивномутипу. Недостаточнаяактивностьфермента угетерозиготногоносителя можетбыть обнаруженапутём непосредственногоопределенияактивностифермента вклетках поизменённомуколичествуметаболитапосле нагрузкиорганизмасоответствующимсубстратом.

5.Большинствферментовсуществуетв виде двух илиболее изоферментов.Мутации могутзатрагиватьсостояниеодного из них, и если этотизоферментимеет тканеспецифическоераспределение, дефект на клеточномуровне проявитсялишь в тех клетках, которые содержатизофермент.

6.Разные мутации(независимыеслучаи заболевания)по данномуферменту, происходящиев разных кодонахгена, могутзатрагиватьразные физико-химическиесвойства фермента, отражаясь наего термоустойчивости, кинетическихпараметрах, электрофоретическойподвижностии других свойствах.

Физико-химическаяхарактеристикафермента являетсяосновой выделениягенетическихвариантовмутации, установлениягенетическойгетерогенностиэнзимопатии.

7.Для даннойэнзимопатиистепень сниженияактивностифермента уразных больныхможет коррелироватьс тяжестьюклиническихпроявлений, поэтому покаждой изнозологическихформ всегдаимеется спектрразличающихсяпо тяжестипроявлений.Проявлениекаждой энзимопатиизависит отспецифическойфункции фермента, характерадополнительныхнарушенийобмена, обусловленныхосновным ферментнымдефектом.

— 23 —

8.Биохимическийпатогенезэнзимопатийопределяетсязначениемфермента вданном метаболическомпути, характеромего функционирования.Можно выделитьследующие вкатаболизме:

а)накоплениесубстрата, который долженрасщеплятьсямутантнымферментом; избыток субстратаможет обнаруживатьсячаще всего вкрови и моче, а также в клеткахпри дефектахлизосомныхферментов;

б) недостаточноесодержаниепродуктовобмена данногосубстрата, вторичныесдвиги в содержанииметаболитовдругих ступенейданного метаболическогопути;

в) активацияминорных путейбиосинтезасо сдвигамив активностиферментов исубстратовсмежных метаболическихпутей.

9.Наследственныедефекты индивидуальныхферментовредки, для разныхферментовчастота дефектовразлична, вцелом же онисоставляютзначительнуючасть моногенныхнаследственныхдефектов.

Ниже, на примеренесколькихэнзимопатий, относящихсяк разным видамобмена веществ, высказанныеположения будутрассмотрены.

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ

СНАРУШЕНИЕМУГЛЕВОДНОГО

ОБМЕНА.

К наследственнымзаболеваниямуглеводногообмена относитсягалактоземия, фруктозурия, рецессивнаяврождённаясемейнаянегемолитическаяжелтуха, хроническаяидеопатическаяжелтуха, рецессивнаянегемолитическаяжелтуха, доминантнаяидеопатическаяжелтуха, болезньГирке и сахарныйдиабет, являющийсясамым распространённымзаболеваниемуглеводногообмена. Сахарныйдиабет характеризуетсяповышеннымсодержаниемсахара в крови.Гипергликемияявляется однимиз существенныхсимптомовдиабета. Приэтом заболеванииуровень сахарав крови варьируетсяот 130 до 600 мг. При концентрации сахара в крови выше 350-400 мг наступаеткоматозноесостояние. Стёртые или лёгкие формы диабета могут протекать при

— 24 -

нормальномуровне сахарав крови. Поэтомув таких случаяхединичная илидвойная нагрузкаглюкозой имеетдиагностическоезначение. Придиабете одновременнос гипергликемиейнаблюдаетсяи резко выраженнаягиперлипемия, вызываемаясверх мобилизациейжиров из жировыхзапасов. У больныхзначительноснижаетсяспособностьсинтезироватьлипиды в эритроцитахпо сравнениюсо здоровымилюдьми. По-видимому, у больных диабетомважную рольиграют нарушенияферментативнойдеятельностисистемы, учавствующейв образованиижира. В перспективе, для лечениялюдей, больныхдиабетом, будутиспользоватьферменты, которыеосуществляютокислениежирных кислотв тканях. Сахарныйдиабет, связанныйс нарушениемуглеводногообмена, распространёнпо планетенеравномерно.В таких странах, как США, Канада, Новая Зеландия, Австралия, Россия, Швеция, Дания, Норвегия, Голландия, Япония, Португалия, Израиль, Испания, Германия этозаболеваниераспространенонастолькошироко, чтосчитаетсясоциальнойболезнью. Вмире насчитываетсяоколо 40 миллионовчеловек, страдающихсахарным диабетом.

Заболеваниедиабетом встречаетсяи у домашнихживотных, достигаетсредней частоты1:1000 ипроявляетсяво всех возрастах.Смертностьувеличиваетсяс возрастом.Наследственныйхарактер сахарногодиабета подтверждаетсямногочисленнымиданными. Описаныродословныесемей, в которыхзаболеваниюсахарным диабетомбыли подверженыцелые поколения.

В 1956 годуученый Казаобнаружилналичие диабета: из 16 обследованныхлюдей в 4 случаеву двух братьев, в двух случаяху одного изродителей, втрёх случаяху одного дядии одного племянника.В семьях обнаруживалисьслучаи какгипергликемии, так и гипогликимии.Однако формынаследованияпри диабетев настоящеевремя в достаточноймере не выражены.

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ

С НАРУШЕНИЕМОБМЕНА ЛИПИДОВ.

Кнаследственнымнарушениямлипоидногообмена относитсянесколько форм такого рода заболеваний, которые

— 25 -

МИНИСТЕРСТВОПРОСВЕЩЕНИЯ

РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИ.

ПО“ОБЩЕЙ БИОЛОГИИ”

Тема:

УЧЕНИЦЫ11 КЛАССА “А”

СРЕДНЕЙШКОЛЫ № 3

ЛЫСОВОЙТАТЬЯНЫ.

ПРЕПОДАВАТЕЛЬ:

КУРЗАНОВАОЛЬГА ПЕТРОВНА.

г.БРЯНСК

1999г.

рассматриваютсякак ретикула-эндотелиозс нарушениемобменных процессов.

Срединих различаютболезнь Гошеи болезнь Нимана-Пикас поражениемретикулярнойткани. БолезньГоше характеризуетсяотложениемв клеткахретикуло-эндотетияцероброзидов.В здоровоморганизмечеловека цереброзидв значительномколичествевстречаетсятолько в мозгу(8-10% всех липидов); в печени и селезёнкеон отсутствует.При болезниГоше цереброзидысоставляют6-8% сухого весапечени и селезёнки.Установлено, что в цереброзиде, накапливающемсяпри болезниГоше в селезёнке, в качествесахарногокомпонентаимеется негалактоза, аглюкоза.

Различаютострую и хроническуюформы болезни.Острой формойболезни поражаютсяглавным образомдети в возрастеоколо 6 месяцев, хронической– дети болеестаршего возраста.Для болезниГоше характерноизменение состороны селезёнкии костей. Кожалица имееткоричневуюокраску, а нанижних конечностяхпоявляютсясерые или коричневыепигментации.Костный мозгувеличиваетсяв объёме благодаряразрастаниюв нём клетокГоше и принимает, особенно вдиафизе бедра, бутылкообразнуюформу. Наблюдаетсятакже остеопорозкостей позвонков, голени, бедра, что являетсяпричиной частыхпереломов ивывихов. В пунктатегрудной клеткиобнаруживаютсяклетки Гоше.Со стороныкрови имеетсянормоцитарнаяанемия с тромбоцитопенией(до 17000 тромбоцитов), лейкопенией(до 900 лейкоцитов).Болезнь Гошеотносится кредким заболеваниям.В мировой практикезарегистрировано310 случаев этогозаболевания.Заболеваниеносит нередкосемейный характер– заболеваютдва и болеечленов семьи, чаще всегонесколькосестёр. Преимущественноболеют женщины.

продолжение
--PAGE_BREAK--

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ СНАРУШЕНИЕМ

АМИНОКИСЛОТНОГООБМЕНА.

Кнаследственнымболезнямаминокислотногообмена относитсяфенилкетонурия(фенилпировинограднаяолигофрения).Заболеваниехарактеризуетсяумственнойотсталостьюо обусловлено недостаточной активностью фенилаланина

— 26 -

гидроксилазы, ненормальновысоким уровнемфенилаланинав моче и крови, а также наличиемфенилпировинограднойкислоты в моче.

У больного смочой выделяетсябольшое количествофенилаланина, а также продуктовпатологическогообмена в видефенилпировинограднойкислоты ифенилмолочнойкислоты. Прифенилкетонурииколичествофенилпировинограднойкислоты в мочеза сутки можетдостичь 2 г. Воснове данногозаболеваниялежит отсутствиев печени нормальногофермента(фенилаланин-оксидазы), который принормальномпроцессе синтезаявляется необходимымпродуктомпревращенияфенилаланинав тирозин. Вследствиеэтого обменфенилаланинасдвинут в сторонуобразованияпосредствомтрансаминированияфенилпировинограднойкислоты, котораяв организмене распадаетсяс необходимойинтенсивностьюи выделяетсяс мочой. Наследуетсяфенилкетонурияпо аутосомно-рецессивномутипу.

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ СНАРУШЕНИЕМ

МИНИРАЛЬНОГООБМЕНА.

Некоторыеболезни минеральногообмена имеютнаследственныйхарактер. К нимотноситсягепатолентикулярнаядегенерация(болезньВильсона-Коновалова).Болезнь поражаетчленов однойсемьи, поэтомубольшинствоавторов относитэто заболеваниек семейному.Болезнь характеризуетсяразвитиемцирроза печени, в сочетаниис деструктивнымипроцессамив головноммозгу и спинном.

ПрофессорН.В.Коноваловна основаниисобственныхисследованийраскрыл этиологиюи патогенезгепатолентикулярнойдегенерациии выделил новыеформы этогозаболевания.В некоторыхслучаях, болезньобусловленанарушениембелкового иминеральногообмена и приэтом вызываетсякак экзогенными, так и наследственнымифакторами.ПрофессорН.В.Коноваловвнёс многонового в отношенииустановленияроли наследственногофактора в этиологииэтого заболевания.Он приходитк выводу, чтогепатолентикулярнаядегенерацияявляетсянаследственнымзаболеванием, так как в его происхождении обязательно участие

— 27 -

конституциональныхособенностейцелого организма, неразрывносвязанных снаследственнымикачествами.

Конституционнымиособенностями, создающимипредрасположениек заболеванию, являютсяфункциональныегипотоническиерасстройствакровообращения, повышеннаясклонностьк аллергическимреакциям, нарушениемедного илиаминокислотногообмена.

Воснове наследственноготипа гепатолентикулярнойдегенерациилежит дефектв цепи энзиматическогосинтеза белкацерулоплазмина, содержащегомедь с ферментативнымисвойствамиаксидазы. Уровеньцерулоплазминав крови понижен.Учёным Бирномбыла проведенаработа длявыяснения того, какой дефектобмена наследуетпервично ивторично –обмен меди илиобмен аминокислотпри гепатолентикулярнойдегенерации.С этой цельюавтор изучилвзаимосвязьмежду обменоммеди и обменомаминокислотамиу больныхгепатолентикулярнойдегенерацией, а также у ихбратьев и сестёр.Применяярадиоактивныйметод исследования(радиоактивнуюмедь), авторустановил, чтоуменьшениеу больных содержанияцерулоплазминав сывороткеобусловленонарушениемсинтеза церулоплазмина.Количественнымопределениемаминокислотв моче быловыяснено, чтонормальнаяих экскрекцияможет наблюдаться, несмотря науменьшениеколичествацерулоплазминав сыворотке.Академик В.П.Патруновпровёл изучениеобмена медии аминокислоту 10 клиническиздоровыхродственниковиз 7 семей больных гепатолентикулярнойдегенерацей, в эту группувходило 9 братьеви сестёр в возрастеот 9 до 28 лет и ихмать 51 года. Увсех отмечалисьте или иныеизменения вобмене медии аминокислот.Наиболее постояннымбыло увеличениесодержанияв моче двухаминокислот– тирозина итреонина. Нив одном случаеодновременноне отмечалосьповышенноговыделенияцистина, серина, треонина итирозина, лизина, валина, фенилаланинаи лецитина, что, по даннымВ.П.Патрунова, обнаруживалосьу всех больныхгепатолентикулярнойдегенерацией.Наличие техили иных измененийв обмене аминокислоту родственниковбольных неявляется идентичнымнарушениемаминокислотногообмена привыраженной картине заболевания. Гепатолентикулярная

— 28 -

дегенерациянаследуетсяпо аутосомно-рецессивномутипу.

БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ СНАРУШЕНИЕМ

ПУРИНОВОГОИ ПИРИМИДИНОВОГО

ОБМЕНА.

К типунаследственныхболезней пуриновогои пиримидиновогообмена преждевсего следуетотнести подагру.В распространенииподагры имеютбольшое значениесоциальныефакторы, неполноценноепитание, частоеупотреблениеалкоголя икурение.

Клиническаякартина подагрыв ХХ веке, отличаетсяот подагры, описанной впрошлом. Так, вместо острыхприступообразныхформ наблюдаетсяхроническоетечение. Подагра– следствиенарушениянуклеиновогообмена, связанногос усиленнымвыделениеммочевой кислотыи её солей, отложениемуратов в хрящахи другихтканях. Приэтом заболеванииотмечаетсяповышенныйсинтез мочевойкислоты. Выделяемыйс мочой 6-сукцинаминоикринявляетсяпромежуточнымпродуктомсинтеза аденина(пуриновогооснования ДНК)и 8-окси-7-метилгуанина.Это свидетельствует о том, что расстройствообмена приподагре, преждевсего, связанос нарушениемправильногосоотношенияпредшественниковаденина и гуанинав появлениии развитииподагры неодинаково.Семейноепредрасположениепри подагреподтверждаетсяизучениеммногочисленныхродословных.Характер наследованияпредполагаетсядоминантный.К этому же типунаследственныхзаболеванийотноситсяксантинурия, сопровождающаясяповышеннымвыделениемксантина смочой и уменьшениемколичествамочевой кислотыв сывороткеи моче.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕБОЛЕЗНИ

СНЕВЫЯСНЕННЫМПЕРВИЧНЫМ

БИОХИМИЧЕСКИМДЕФЕКТОМ.

Подавляющеечисло моногенныхнаследственныхболезней – этоболезни с неизвестнымпервичнымбиохимическимдефектом. Длямногих из них установлены те или иные обменные нарушенияв

— 29 -

организмена уровнепатологическихметаболитов, однако, остаётсянеясным местообнаруживаемыхбиохимическихотклоненийв патогенезеболезни илипоследовательностьотклонений.В других случаяхнет никакихсведений обиохимическихотклоненияхв организме.Как правило, невыясненностьбиохимическойприроды мутацийсопровождаетпатологию такихфункций, длякоторых остаетсядо конца невыясненнойих биохимическаяоснова. Этодаёт основаниенадеяться нараскрытие вбудущем биохимическойосновы многихмутаций, которыепока описываютсяна уровне клиническихи патологоанатомическихпроявлений.Ниже на несколькихнозологическихформах будетдано представлениео моногенныхболезнях этойгруппы.

МУКОВИСЦИДОЗ.

Этоочень распространённаяболезнь, с которойнеизбежно имеютдело педиатры.Она встречаетсяс частотой1:2500новорождённых.Развиваетсяуже у новорождённыхили детей раннеговозраста, проявляясьпреимущественнолёгочной икишечной патологией.Среди детейс хроническойлёгочной патологиеймуковисцидозвстречаетсяв 20% случаев.Установлено, что в основепатогенезавсех форммуковисцидозалежит исходноенаследственноепоражениеэкзокринныхжелез и железистыхклеток организма: секретирующихклеток бронхов, поджелудочнойжелезы, кишечника, потовых желези печени. Общиммоментом патологиижелез внешнейсекреции являетсянарушение ихфункций – выделениегустого, изменённогопо составусекрета. Этоведёт к застойнымизменениямв соответствующихорганах, последующимвоспалительными склеротическимпроцессам. Всекретах организмапри муковисцидозеизменяетсясоотношениефракций егобелково-углеводныхкомпонентов; наблюдаетсяснижение реабсорбцииэлектролитовв выводныхпротоках потовыхжелез; поджелудочнаяжелеза не выделяетнужного количествафермента. Природаотклоненийв составе секретовявляется сложной.Учитывая многообразиеэндокринныхжелез, спецификуих секрецийи сложностьсостава секрета, можно предполагать, что мутация касается не одного гена.Различаются несколько форм

— 30 -

муковисцидоза.У новорождённыхможет развитьсянепроходимостькишечника, обозначаемаякак мекониальныйилеус. Это проявлениетяжёлой формымуковисцидоза, встречающеесяу 10-20% больныхмуковисцидозомноворождённых.Патологическиеизменения влёгких примуковисцидозеимеют местоу 85-95% всех больныхи проявляютсялибо в преимущественнолегочной формеэтой болезни, либо в смешаннойлёгочно-кишечнойформе. Заболеваниеначинаетсяв грудном возрасте, как остроевоспалительное.В начале развиваетсяострая пневмония.В последующемпневмониистановятсяповторными, затяжными ихроническими.Обязательнымкомпонентомпатологиистановятсябронхиты, позднееразвиваетсяэнфизема ипневмосклероз.

При кишечнойформе муковисцидозадоминируютсимтомы нарушенияпищеварительныхфункций поджелудочнойжелезы и кишечника.Нарушеннаяусвояемостьпищи приводитк дистрофии.У 20% больныхмуковисцидозомв клиническойкартине могутпреобладатьсимптомы гепатита, жировой дистрофии, а позже и билиарногоцирроза печени.Муковисцидознаследуетсяпо аутосомно-рецессивномутипу.

АХОНДРОПЛАЗИЯ.

Ахондроплазия(хондродистрофия).Из-за сниженнойспособностибольных иметьпотомство в80-95% случаев этозаболеваниесвязано с занововозникающимимутациями. Какбольшинстводоминантныхмутаций, ахондроплазиявстречаетсяредко. Это однаих наследственныхболезней костнойсистемы, клиническаякартина еёобусловленааномальнымростом и развитиемхрящевой ткани, главным образомв эпифизахтрубчатыхкостей и основанийчерепа. Хрящевыезоны этих костеймогут бытьгипопластичнымиили аномальногиперплазированными, результатомчего являетсярезкое недоразвитиекостей в длину.О биохимическойприроде этойформы хондродистрофийничего неизвестно, если не считатьсведений оразличныхотклоненияхактивностиряда ферментов, значение которыхостаётся поканеясным. Патологияроста костейопределяет характерную клиническую картину, полностью

— 31 -

оформляющуюсяв половозреломвозвасте:

низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины

туловища;

2) бугристаямозговая частьчерепа, характерноелицо;

сильное укорочение верхних и нижних конечностей, особенно за

счётбедренной иплечевой костей, деформированныхи

утолщенных.

Ахондроплазиязачастую сочетаетсяс порокамипсихики, нулевымуровнем интеллектаи умственнойотсталостью.Основа болезни– нарушениепроцесса окостененияна границахэпифизов идиафезов костей.Ахондроплазияпредставляетсобой примернаследственнойболезни с твёрдоустановленнымдоминантнымтипом наследования.

МЫШЕЧНЫЕДИСТРОФИИ

(МИОПАТИИ).

К нимотносятсягруппа из несколькихпораженийпоперечно-полосатыхи гладких мышц, объединяемаяобщим патологическимпроявлением– дистрофическими, обычно прогрессирующимипроцессамив мышечныхволокнах имышечной тканив целом.

Гистологическоеизучение биопсиймышц даёт картинуглубокихдистрофическихизменениймышечных волокон, со специфическимиособенностямидля разных форммиопатии. Приэлектромиографическихисследованияхобнаруженыхарактерныесдвиги в характеристикемышц. Первичныйбиохимическийдефект остаётсянераспознаннымни для однойиз форм, хотяустановленыразнообразныесдвиги в метаболизмемышц с повышениемсодержанияв крови и моченекоторыхферментов иметаболитов.В основе развитиямеопатий лежатнарушенияобмена в мышечныхклетках, изменениесинтеза нуклеиновыхкислот, значительноепреобладаниеускоренногораспада белковмышц над изменённым их синтезом.Мышцы при миопатииистончены, часть волоконзамещена жировойтканью. Основныепризнаки миопатии– нарастающаямышечная слабостьсимметричнаяатрофия мышц, снижение сухожильныхрефлексов, впоздних стадиях– деформациякостей и суставов.Наследуетсяпо аутосомно-рецессивномуи доминантномутипам.

— 32 -

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Благодаряпрогрессумедицинскойгенетики ирасширениюпредставленийо характеренаследованиявсевозможныхзаболеванийи влияний фактороввнешней средына проявляемостьмутантныхгенов, сталинамного яснеепути лечения, а самое главное– профилактиканаследственныхзаболеваний.

Основныепринципы лечения: исключениеили ограничениепродуктов, превращениекоторых в организмев отсутствиинеобходимогофермента приводятк патологическомусостоянию; терапия замещениядефицитнымв организмеферментом илинормальнымконечным продуктомискажённойреакции; индукциядефицитныхферментов.Большое значениепредаётсяфактору своевременноститерапии. Терапиюследует начинатьдо развитияу больноговыраженныхнарушений втех случаях, когда больнойрождается ещёфенотипическинормальным.Некоторыебиохимическиедефекты могутчастичнокомпенсироватьсяс возрастомили в результатевмешательства.В перспективебольшие надеждывозлагаютсяна генную инженерию, под которойподразумеваетсянаправленноевмешательствов структуруи функционированиегенетическогоаппарата –удаление илиисправлениемутантныхгенов, заменаих нормальными.

Но самойважнейшейзадачей медицинскойгенетики остаетсяпрофилактиканаследственныхзаболеваний, своевременноепредупреждениепоявления насвет больныхдетей. Профилактикинаследственныхзаболеванийосуществляетсяв основномчерез медико-генетическиеконсультациии областныедиагностическиецентры.

_______________________

— 33 -

СПИСОКИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТАРАТУРЫ:

1.Н.П.Бочков, А.Ф.Захаров, В.И.Иванов.

“Медицинскаягенетика”.

Издание: Москва, “Медицина”,1984 г.

2.Н.П.Соколов.

“Наследственныеболезни человека”.

Издание: Москва, “Медицина”,1965 г.

3.“Большая советскаяэнциклопедия”,2, 16, 17 тома.

ГлавныйредакторА.М.Прохоров.

Издание: Москва