Реферат: Заболевания надпочечников
ГОМОНЫНАДПОЧЕЧНИКАИ МЕХАНИЗМ ИХДЕЙСТВИЯ
Надпочечники– парная эндокриннаяжелеза, состоящаяиз корковогои мозговоговещества.
Корковоевещество (коранадпочечника)формируетсяна 5-й неделевнутриутробногопериода измезодермальныхклеток, расположенныхвблизи зачаткаполовых желези почек. Мозговоевещество являетсяпроизводнымэктодермальныхклеток нервногогребешка.
НаII месяце внутриутробногопериода надпочечникипредставляютсобой образование, которое поразмерам превышаетпочки. Основнаячасть надпочечникаявляетсяэмбриональной(фетальной)корой, котораяподвергаетсяатрофии и обратномуразвитию втечение годапосле рождения.
Впостнатальномпериоде начинаетразвиватьсяпостояннаякора надпочечника, в которой ктретьему годужизни четкоопределяются3 зоны: клубочковая, прилегающаяк капсуленадпочечника, пучковая исетчатая, граничащаяс мозговымслоем. На долюкоры приходитсяоколо 80% массынадпочечника.
Увзрослогочеловека надпочечникимеет формутреугольникаразмером 4х2х0,3см и массойоколо 5-7 г.
Клубочковаязона – самыйтонкий слойкоры надпочечника, который представленмелкими эпителиоиднымиклетками, содержащиминебольшоеколичествослабоокрашиваемойцитоплазмы.Здесь же встречаютсякрупные, богатыелипидами, атакже вакуолизированныеклетки и синтиций, образующиескопления типаклубочков. Приэлектронномикроскопическомисследованиив клетках этойзоны выявляютсяпродолговатыемитохондрии, в которых имеютсяпластинчатыекристы, чтоявляетсяотличительнымпризнакоммитохондрийклубочковойзоны. Клеткиэтой зоныответственныза образованиеминералокортикоидови, в частности, альдостерона.Считается, чтоклетки этогослоя могут бытьстволовымидля образованияследующих двухзон.
Большаячасть корынадпочечникапредставленаклетками пучковойзоны, которыехарактеризуютсярадиальнымрасположениеми находятсяпод прямымуглом по отношениюк капсуленадпочечника.Это крупныекубическиеи полигональныеклетки; некоторыеиз них имеютпо два ядра.Цитоплазмаклеток вакуолизированаи содержитбольшое количестволипидов. Приэлектронноймикроскопиив клетках этойзоны выявляетсяагранулярныйэндоплазматическийретикулум илиагранулярнаяэндоплазматическаясеть. Митохондрии, хотя и различныпо размерам, но крупнее посравнению смитохондриямиклубочковойи сетчатой зон.Они характеризуютсятубулярнымии везикулярнымикристами, которыеявляютсявыпячиваниямисобственноймембраны, илиналичием свободныхпузырьков вмитохондриальномматриксе.
Холестерин, которым богатынадпочечники, содержитсяв основном вклетках этойзоны в большемколичестве, чем в любойдругой тканиорганизма. Внеактивнойфазе этот слойпредставленв основномсветлыми, “губчатыми”клетками, т.е.богатыми липидами.При стимуляцииАКТГ, когдахолестерин, содержащийсяв клетках, расходуетсяна образованиекортикостероидов, клетки пучковойзоны становятсякомпактными.В клетках пучковойзоны в основномпродуцируютсяглюкокортикоиды.
И, наконец, внутреннийслой коры, прилегающийк мозговомуслою, называетсясетчатой, илиретикулярной, зоной, котораясостоит изпереплетающихсямежду собойнеправильнойформы тяжейклеток небольшогоразмера, содержащихпигмент, небольшоеколичесвтокапель липидови хорошо окрашиваемуюцитоплазму.Митохондрииклеток этойзоны близкик митохондриямпучковой зоны, хотя и отличаютсяболее удлиненнойформой и содержатуплощенныекристы. Этазона ответственназа образованиеполовых гормонов– андрогенов, эстрогенови небольшогоколичествапрогестерона.
Мозговойслой надпочечникасодержит большиесекреторныеклетки, группирующиесяв образованияовальной формыили тяжи, которыесоединяютсядруг с другом.Эти клеткивключают нежныегранулы, содержащиеадреналин инорадреналин, становятсябурыми приобработкереагентами, окисляющимихроматин, иназываютсяхромаффиннымиклетками.
Кровоснабжениекоры надпочечникаосуществляетсятремя крупнымии множествоммелких артериальныхсосудов. Верхняянадпочечниковаяартерия являетсяветвью нижнейдиафрагмальнойартерии, средняянадпочечниковаяартерия отходитнепосредственноот аорты, нижняя– от почечнойартерии.
Оттоквенозной кровиосуществляетсячерез центральнуювену. Центральнаявена правогонадпочечника(длиной около1 см) впадает внижнюю полуювену, а веналевого надпочечника, которая несколькодлиннее правой(2-4 см), впадаетв почечнуювену. Лимфатическиесосуды, распространяясьпо ткани надпочечника, образуют сплетенияпод капсулойи в мозговомслое.
Надпочечникисекретируюткортикостероиды, которые состоятиз 21 углеродногоатома и являютсяпроизводнымипрегнана иаллопрегнана.К настоящемувремени известнооколо 100 такихсоединений, однако лишьнемногие изних являютсябиологическиактивнымисоединениями, которые можноразделить начетыре группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены иэстрогены.Основные путибиосинтезакортикостероидовпредставленына схеме 33.
/>
Схема 33.Основныепути биосинтезакортикостероидов.
1 – дефектР450scc (20, 22 десмолаза):2 – дефект3b-гидроксистероиднойдегидрогеназы;3– дефект Р450с17(17a-гидроксилазы);4 – дефект Р450с21(21-гидроксилазы);5 – дефект Р450с11(11b-гидроксилазы);6 – дефект 18-гид-роксилазы(кортикостеронметилоксидазыI) и 18-оксидазы(кортикостеронметилоксидазы).
Предшественникомстероидныхгормонов являетсяхолестерин, запасы которогов надпочечникахчеловека составляют3-10% в расчете насырую массу, тогда как общиезапасы липидовв надпочечникесоставляют, по даннымМ.А.Креховой(1976), до 20% от его общеймассы. Большаячасть холестерина(80-90%) связана сжирными кислотамии только 10% приходитсяна свободныйхолестерин.Свободныйхолестеринв надпочечникахсодержитсяглавным образомв эндоплазматическихмембранах имитохондриях, а эфиры холестеринасосредоточеныв липидныхкаплях цитоплазмы.Холестеринпоступает внадпочечникииз плазмы илисинтезируетсяиз ацетил-КоА.
Пополнениезапасов холестеринанаходится подконтролем АКТГ, под влияниемкоторого ускоряетсяпоступлениесвободногохолестеринаиз плазмы, усиливаетсявнутриклеточныйсинтез холестеринаde novo и стимулируетсявнутриклеточныйгидролиз эфировхолестеринав самих надпочечниках.АКТГ регулируетскоростьстероидогенезав надпочечниках, изменяя метаболизмхолестеринаи его перераспределениекак внутриклетки, так ив митохондриях.Внеклеточныелипопротеидыявляются важнымрегуляторомсинтеза холестеринав надпочечниках, и при достаточномколичествевнеклеточногохолестеринанаблюдаетсяугнетениевнутриклеточногоего синтеза.
Другимисточникомпоступленияхолестеринаявляются липидныевакуоли, содержащиеэфиры холестерина.
Биоснитезкортикостероидовначинаетсяв митохондриях, где от поступающегохолестеринапод влияниемР 450scc (холестерин20, 22-гидроксилаза:20, 22-десмолаза)происходитотщеплениебоковой цепихолестеринаи образованиепрегненолона.Поступлениехолестеринав митохондриии его транспортк ним осуществляютсяспецифическимлабильнымбелком, биосинтезкоторогостимулируетсяпротеинкиназой.Активированнаяпод влияниемАКТГ протеинкиназафосфорилируетрибосомы, накоторых и происходитбиосинтез этоголабильноготранспортногобелка, периодполураспадакоторого составляет8-10 мин.
Сдругой стороны, установлено, что внутриклеточныйтранспортхолестеринаосуществляетсямикроворсинчатойсистемой.
Образовавшийсяиз холестеринав кристах митохондрийпрегненолонявляетсяпредшественникомдля большинствакортикостероидов, секретирующихсяв надпочечникахчеловека.
Глюкокортикоидыобразуютсяв гладкойэндоплазматическойсети из прегненолонапри участиифермента Р450с17через промежуточныепродукты – 17a-гидроксипрегненолони 17-гидроксипрогестерон.В результатепоследующейреакции приучастии Р450с21происходитгидроксилированиев 21-м положениис образованием11-деоксикортизола, который вмитохондрияхподвергаетсядополнительномугидроксилированиюв 11-м положениипри участииР450с11, т.е. в результатедвух реакцийгидроксилированияобразуетсякортизол, который, как и дегидроэпиандростерон, представленв пучковой ичастично всетчатой зонахкоры надпочечников.В этих зонахотсутствуетфермент Р450aldo(альдостеронсинтаза, Р450cmo), необходимыйдля синтезаальдостерона.
Минералокортикоиды(альдостерон)образуютсяв клетках клубочковойзоны, функциикоторых лишьчастично находятсяпод контролемАКТГ. Все трипоследних этапасинтеза альдостерона, а именно образованиекортикостеронаиз 11-дезоксикортикостерона,18-гидроксикортикостеронаи альдостеронанаходятся подконтролемфермента Р450aldo.
Образованиеандрогеновв коре надпочечниковосуществляетсяв ее сетчатомслое и отчастив пучковой зонеконверсией17-a гидроксипрегненолонав С-19 стероиды, к которым относитсядегидроэпиандростерони дегидроэпиандростеронсульфат. Андростендионобразуетсяиз 17-a гидроксипрогестеронапри участиифермента 17,20десмолазы.Андростендионможет конвертироватьсяв тестостерон.У мужчин тестостероннадпочечниковогопроисхожденияявляется лишьнебольшойчастью от общегоуровня тестостерона, циркулирующегов крови и экскретируемогос мочой.
Характерстероидогенезаопределяетсяферментнымисистемами, активностькоторых зависитот АКТГ. КомплексированиеАКТГ с рецептороминициируетсерию последовательныхреакций (см.главу I) и активированиецАМФ- зависимойпротеинкиназы, которая в своюочередь приводитк фосфорилированиюбелков рибосом, образованиюи повышениюактивностиферментов(холестеринаэстеразы, Р 450scc или десмолазыи др.), определяющихскоростьстероидогенеза.
Втканях надпочечникапод влияниемАКТГ отмечаетсяповышениесинтеза ДНКи РНК, увеличиваютсяразмеры клеток, объем ядер, гипертрофируютсяядрышко ипластинчатыйкомплекс, возрастаетчисло липидныхклеток в цитоплазмемитохондрий, увеличиваетсягладкая эндоплазматическаясеть, т.е. структуры, ответственныеза синтезкортикостероидов.
Биологическиактивнымиглюкокортикоидамив порядке убыванияактивностиявляются кортизол, кортизон, кортикостерон,11-дезоксикортизоли 11-дегидрокортикостерон.В сутки надпочечникамисекретируется18-20 мг кортизола.Поступающийв кровообращениекортизол связываетсяa2-глобулином(кортикостероидсвязывающийглобулин, илитранскортин).Более 95% кортизолакрови связанос транскортиноми находитсяв постоянномравновесиисо свободнойфракцией гормона, осуществляющейбиологическийэффект. Нарядус этим кортизолсвязываетсятакже альбуминами, которые обладаютк нему низкойаффинностьюпо сравнениюс транскортином.В период беременности, а также приприеме экзогенныхэстрогеновколичествотранскортинаувеличиваетсяи, естественно, возрастаетколичествокортизола, связанногос белками, всвязи с чемскорость егоразрушенияуменьшается.При заболеванияхпечени (циррози различныедиспротеинемии)уменьшаетсяфракция кортизола, связанногос транскортином.В клубочкахпочек фильтруетсялишь свободныйкортизол, около90% которогореабсорбируетсяв почечныхканальцах, аоставшаясячасть – около330 нмоль (120 мг) –экскретируетсяс мочой в течениесуток.
Основнымместом обменакортизолаявляется печень, но почки, кишечники легкие такжепринимаютучастие в обменекортикостероидов.Период полураспадакортизоласоставляет80-110 мин. В печенипод влияниемферментов 5b- и5a-редуктазпроисходитудаление кетоновойгруппы в кольцеА и присоединение4 атомов водородас превращениемкортизола втетрагидрокортизоли окислениегидроксильнойгруппы у С11 вкетоновуюгруппу с превращениемв тетрагидрокортизон.Эти метаболитыобразуют парныесоединенияс глюкуроновойи серной кислотами, а так как эфирыэтих соединений(глюкурониды)хорошо растворяютсяи плохо связываютсяс белками крови, они экскретируютсяс мочой.
Секрециякортизола, каки АКТГ, имеетхарактерныйсуточный ритм.Максимум секрецииприходитсяна утренниечасы (6-8 ч), и концентрациякортизола всыворотке кровипрактическиздоровых лицв 8 ч утра составляетоколо 13-16 мкг/100мл (рис. 28).
/>
Рис 28. Суточныйритм секрециикортизола.
Механизмдействиякортикостероидовописан в главе1.
Глюкокортикоидыявляются важными, необходимымидля жизни гормонами, которые принимаютучастие в регуляцииобмена веществв организме.Глюкокортикоидыповышают концентрациюглюкозы в кровиза счет резкогоувеличенияглюконеогенезав печени и сниженияутилизацииглюкозы напериферии(периферическийантагонизмдействию инсулина).Являясь катаболическимигормонами, глюкокортикоидыувеличиваютраспад белкаи тормозят егосинтез. Образовавшиесяв результатекатаболизмабелка в мышцахи других органахаминокислотыслужат основнымсубстратомдля глюконеогенеза.
Действиена жировойобмен проявляетсяв уменьшенииобразованияжиров, перераспределенииподкожнойжировой клетчатки, увеличениилиполиза вжировой ткании повышениисодержанияглицерина, свободныхжирных кислоти других липидовв крови (гиперлипидемиии гиперхолестеринемия).
Противовоспалительноевлияние глюкокортикоидовпроявляетсяв угнетениивсех компонентоввоспалительнойреакции. Приэтом наблюдаетсяуменьшениепроницаемостикапилляров, торможениеэкссудациии миграциилейкоцитов, снижение фагоцитозакак лейкоцитами, так и клеткамиретикулоэндотелиальнойсистемы, уменьшаетсяпролиферациягистиоцитов, фибробластови образованиегрануляционнойткани. В большихдозах глюкокортикоидывызывают лизислимфоцитови плазматическихклеток, уровеньантител в кровиснижается.Изменяетсяклеточно-опосредованныйиммунитет, уменьшаетсягиперчувствительностьи сенсибилизацияорганизма кразличнымагентам. Кортизолстабилизируетмембраны лизосом, содержащихмногие протеолитическиеферменты.
Глюкокортикоидысовместно сальдостероном, катехоламинамии другимивазоактивнымипептидамипринимаютучастие в поддержаниинормальногоартериальногодавления, потенцируяв основномвлияние катехоламиновна стенку сосудов.Кроме того, приэтом увеличиваетсяобразованиеангиотензиногена, который превращаетсяв ангиотензини стимулируетсекрециюальдостерона.Глюкокортикоидыповышают диурез, стимулируяскорость клубочковойфильтрациии уменьшаяреабсорбциюводы, что является, вероятнеевсего, результатомугнетенияобразованияантидиуретическогогормона. Кортизолобладает небольшойминералокортикоиднойактивностью, но при избыточномего образовании(болезнь Иценко-Кушинга)наблюдаетсяусиление реабсорбциинатрия в обменна ионы калияв дистальныхотделах канальцевпочек, что приводитк задержкенатрия в организме, увеличениюобъема внеклеточнойжидкости игипокалиемии.
Избытокглюкокортикоидоввызывает снижениеколичествазозинофилови лимфоцитовв крови приодновременномувеличениинейтрофилов, эритроцитови тромбоцитов.Развиваетсяатрофия лимфатическихузлов и вилочковойжелезы.
Мышечнаяслабость связанас усилениемкатаболизмабелков и гипокалиемии.Одновременнопроисходятизменения вскелете в результатеснижения секрециигормона роста, нарушениеобразованияхряща и костнойткани, появляетсяразличнойстепени остеопороз, уменьшаетсяабсорбциякальция изжелудочно-кишечноготракта и повышаетсяэкскреция егос мочой, чтоприводит котрицательномубалансу кальцияв организме.
Кортизолявляется основнымкортикостероидом, осуществляющимконтроль секрециикортиколиберинаи АКТГ.
Биологическиактивнымиминералокортикоидамив порядке убыванияактивностиявляются альдостерон, дезоксикортикостерон,18-оксикортикостерони 18-оксидезоксикортикостерон.Альдостеронспособствуетзадержке ворганизменатрия и воды, стимулируетвыделениекалия, а такжеоказываетслабое глюкокортикоидноедействие.
Секретируемыйнадпочечникамиальдостеронс кровотокомдостигаетпочек, где проникаетв эпителиальныеклетки дистальныхотделов канальцеви связываетсясо специфическимцитоплазматическимрецептором.Альдостеронрецепторныйкомплекс затемперемещаетсяв ядро и связываетсяс рецепторами, вызывая стимуляциюмРНК и синтезсоответствующегобелка (фермента), который иосуществляетповышенноевыделение калияи задержкунатрия (обменионов натрияна калий в дистальныхотделах канальцев).
Секрецияальдостеронав организмеконтролируетсяследующимифакторами:
1) активностьюренин-ангиотензиннойсистемы;
2) концентрациейионов натрияи калия в сывороткекрови;
3) уровнемАКТГ;
4) простагландинамии кинин-калликреиновойсистемой.
Ренин-ангиотензиннаясистема представленанабором компонентов, взаимодействующихв строгойпоследовательности.Ангиотензиногенобразуетсяв печени подвлиянием ренина, местом секрециикоторого являетсяюкстагломерулярныйаппарат кортикальныхнефронов, конвертируетсяв ангиотензинI. Последнийпредставляетсобой декапептид(Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала-Гис-Лей), под влиянием“конвертирующихферментов”(киназы II) в легкихпреращающийсяв ангиотензииII – биологическиактивный октапептид(Асп-Арг-Вал-Тир-Илей-Гис-Про-Фала), который стимулируетсекрецию альдостеронаи вызываетсужение артериол(не исключено, что это действиеопосредуетсячерез симпатическуюнервную систему).
Такимобразом, увеличениесекреции ренинаявляется необходимымусловием дляусиления секрецииальдостерона.Считается, чтоскорость образованияренина зависитот:
а) снижениядавления вюкстагломерулярномаппарате почки(барорецепторнаягипотеза);
б) состояниясимпатическойнервной системы(адренергическаягипотеза);
в) сниженияконцентрациинатрия в областиплотногопятна-“macula densa”(гипотеза темногопятна).
Усилениевысвобожденияренина наблюдаетсяпри следующихфизиологическихи патологическихсостояниях:
1) переход изгоризонтальногоположения ввертикальное;
2) снижениевнутрисосудистогодавления иобъема вследствиедегидратации, кровотечения, приема диуретиков, гипоальбуминемии;
3) стрессовыеситуации, повышениеактивностисимпатическийнервной системы, прием b-адреностимуляторов(изопреналин, адреналин);
4) ограничениеприема натрия;
5) стимуляциясекрециипростагландинов, глюкагона, брадикинина;
6) сердечнаянедостаточностьи цирроз печени;
7) снижениекровотока впочечной артерии.
Впротивоположностьэтому вазопрессин,a-адреностимуляторы,b-адреноблокаторы(индерал, обзидан), увеличениепотреблениянатрия с пищейтормозят секрециюренина.
Ионыкалия стимулируютсекрецию альдостеронанепосредственнов клубочковойзоне корынадпочечника.Имеются многочисленныеданные о контролесекреции альдостеронаАКТГ, и суточныйритм секрецииальдостерона(максимумвысвобожденияего в утренниечасы) совпадаетс ритмом секрецииАКТГ. Уровеньальдостеронав плазме изменяетсяпри трансфузиипростагландинов; кроме того, ингибиторсинтеза простагландиновиндометацинпрерываетвлияние натрияи увеличениявнутрисосудистогообъема на секрециюальдостерона.Не исключено, что действиеосуществляетсясовместно скининовойсистемой науровне образованияренина илинепосредственноальдостерона.
Присвободной диетеи нормальномсодержаниив ней хлориданатрия (повареннойсоли) секрецияальдостеронау практическиздоровых лицсоставляетот 100 до 500 нмоль/сут(30-150 мкг/сут) приконцентрацииего в сывороткекрови от 15 до400 нмоль/л (5-15 нг/100мл).
Какбыло указановыше, в сетчатомслое корынадпочечниковпроисходитсекреция половыхгормонов (андрогенови эстрогенов).Механизм действияи регуляциясекреция половыхгормонов описаныв главе 8.
Биосинтезкортикостероидов– сложныймногоступенчатыйпроцесс, осуществляемыйпри участииферментов.Нарушениесинтеза ферментов(в количественномили качественномотношении)приводит кнарушениюбиосинтезакортикостероидови развитиюпатологическихсостояний. Какправило, такиенарушениясинтеза ферментовгенетическиобусловленыи лишь единичныеслучаи являютсявторичными, возникающимив постнатальномпериоде подвлиянием различныхповреждающихфакторов (инфекцияи др.)
Насхеме 33 былопоказано, чтонаиболее частовстречаютсянарушенияследующихферментов.
Дефектдесмолазы илиР450scc (липоиднаягиперплазиянадпочечников).Очень редкаяпатология ив мировой литературеописано всегооколо 30 случаевтакой патологии.При этом вследствиенедостаткаферментовданной группынарушаетсябиосинтезкортикостероидовна самом раннемэтапе, а именноблокируютсяотщеплениебоковой цепихолестеринаи образованиепрегненолона, что проявляетсярезкой надпочечниковойнедостаточностью.Кора надпочечниковутолщена(гиперплазия), желтого цветавследствиенакопленияхолестерина.Новорожденныес таким дефектом, как правило, умирают в первыедни постнатальногопериода. Внезависимостиот генотипастроение наружныхполовых органовпо женскомутипу. При неполнойблокаде десмолазнойреакции жизньноворожденныхболее продолжительна.
Дефект3b-гидроксистероиднойдегидрогеназы.Сравнительноредкая недостаточность3b-гидроксистероиднойдегидрогеназы, которая всегдасопровождаетсянедостаточностьюкортизола иналичиемсольтеряющегосиндрома.Недостаточностьуказанногофермента приводитк снижениюсинтеза кортизолаи избыточногообразованиядегидроэпиандростерона.Нарушается, таким образом, образованиеглюкокортикоидови минералокортикоидов, тогда как прегненолонизбыточнопревращаетсяв дегидроэпиандростерони 17a-гидроксипрогестерон, которые избыточноэкскретируютсяс мочой. Хотядегидроэпиандростеронобладает небольшойандрогеннойактивностью, тем не менееэто приводитк нарушениюнаружных половыхорганов. Недостаточностьбиологическиактивных андрогенову плодов мужскогопола можетприводить кразвитию гипоспадии, а у новорожденныхженского поланаблюдаютсяявления вирилизации(клиторомегалия).
Принеклассическойформе недостаточностиэтого ферментазаболеваниепроявляетсяу детей в видепреждевременногопубертата, ау женщин в видегирсутизмаили олигоменореи, что часто трактуетсякак яичниковаягиперандрогения.
Дефект17a-гидроксилазыили Р450с17. Какправило, недостаточностьэтого ферментасочетаетсяс недостаточностью17,20-лиазы. Этотакже сравнительноредкая патологиябиосинтезакортикостероидов, при которойосновные нарушенияпроявляютсяв образованиикортизола идругих17-гидроксикортикостероидов, а также эстрогенови андрогенов.Выявленаутосомно-рецессивныйтип наследования.Биосинтезкортикостероидовсдвигаетсяв сторону избыточногообразованияминералокортикостероидов, в основномдезоксикортикостерона, уровень которогов сывороткекрови можетбыть в 30-40 развыше, чем в норме.Это приводитк задержкенатрия в организме, гипокалиемическомуалкалозу иартериальнойгипертензии.Развивающаясявследствиеэтого гиперволемияугнетаетвысвобождениеренина и соответственноангиотензина, в связи с чемсекреция альдостеронаснижена и частоего уровеньв сывороткекрови не определяется.В некоторыхслучаях можетиметь местоселективнаянедостаточность17,20-лиазы, чтосопровождаетсяу таких больныхнормальнымсодержаниемкортизола идезоксикортикостеронав сывороткекрови, при сниженномуровне гормоновнадпочечникаи половых желез.Недостаточностьсекреции эстрогенов, андрогеновпри комбинированнойнедостаточностиобоих ферментовприводит уженщин к первичнойаменорее, недоразвитиювторичныхполовых признаков, а у мужчин – кпсевдогермафродитизмуи гинекомастии.
Дефект21-гидроксилазыили Р450с21. Наиболеечастая причинаврожденнойгиперплазиинадпочечников.Как и предыдущаяпатология, характеризуетсяаутосомно-рецессивнымтипом наследования.Типично дляэтого нарушенияизбыточноеобразование17a-гидроксипрогестеронаи выделениеего метаболитапрегнантриолас мочой. Присольтеряющемсиндроме выявляютсянизкое содержаниенатрия и высокийуровень калияв сывороткекрови. Повышеновыделениенатрия с мочой.Для подтверждениянедостаточности21-гидроксилазынеобходимоопределениеконцентрации17-гидроксипрогестеронав плазме, которая, как правило, превышает внесколько разуровень, наблюдаемыйу здоровыхноворожденных(от 100 до 700 нмоль/лпри норме 50-60нмоль/л). В связис низкой секрециейальдостеронаюкстагломерулярныйаппарат почекгипертрофирован, а уровень ренинаи ангиотензинав крови повышен.
Дефект11b-гидроксилазыили Р450с11. Нарушаетсяобразованиекортизола ивследствиеизбыточнойсекреции АКТГбиосинтезкортикостероидовосуществляетсяпо пути образованияандрогенов, что сопровождаетсявирилизацией.Образованиеизбытка11-дезоксикортикостеронаи 11-дезоксикортизолаприводит кразвитию гипертензии.Отмечаетсяизбыточнаяэкскреция смочой тетрагидропроизводных11-дезоксикортикостеронаи 11-дезоксикортизола, а также прегнантриолаи этиохоланолона.Наряду с вирилизациейу больных отмечаетсяпигментациякожных покровов.
Дефект18-гидроксилазы(кортикостеронметилоксидазыI – КМО I) и 18- оксидазы(кортикостеронметилоксидазыII -КМО-II). Проявляетсяв виде сольтеряющегосиндрома игипотонии. Приэтом нарушаетсябиосинтезальдостерона, уровень которогов сывороткекрови не определяется, а предшественникиальдостерона– 11-дезоксикортикостерони кортикостерон– обнаруживаютсяв избыточномколичестве.В связи с нормальнойпродукциейкортизола иАКТГ при этойпатологии неразвиваетсягиперплазиякоры надпочечников, чем эта патологияотличаетсяот перечисленныхвыше.
Мозговойслой надпочечникаи симпатическаянервная системаявляются производныминервного гребешка, т.е. имеютнейроэктодермальноепроисхождениеи служат местомобразованиякатехоламинов, к которым относятдофамин, норадреналини адреналин.Биосинтез этихнизкомолекулярныхвеществ происходитв хромаффинныхклетках мозговогослоя надпочечника, ЦНС и адренергическихсимпатическихволокнахпостганглионарныхнейронов.Катехоламиныявляютсянейротрансмиттерами, которые опосредуютфункцию ЦНСи симпатическойнервной системы, принимая основноеучастие в регуляциисердечно-сосудистойсистемы. Исходнымпродуктом дляобразованиякатехоламиновявляется тирозин, который с помощьюряда соединенийпревращаетсяв адреналин(схема 34).
/>
Схема 34. Синтезкатехоламинов.
Вначалепроисходитгидроксилированиетирозина собразованиемдигидроксифенилаланина(ДОФА). Он являетсяпредшественникомкатехоламинов, не обладаетбиологическойактивностью, но легко проникаетчерез гематоэнцефалическийбарьер. ОбразованиеДОФА происходитпри участииферментатирозингидроксилазы(а), котораявыявляетсяв мозговом слоенадпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемыхсимпатическийнервной системой.Активностьтирозингидроксилазыи гидроксилированиетирозина являютсяосновным звеномв биосинтезекатехоламинов, лимитирующимего скорость.
Накоплениефенилаланинаи его метаболитовугнетает активностьтирозингидроксилазы, поэтому прифенилкетонуриисинтез катехоламиновснижен. ПосредствомДОФА-декарбоксилазы(б) ДОФА превращаетсяв дегидроксифенилэтиламин(дофамин), которыйпри участиидофамин-b-оксидазы(в) и норадреналин-N-метилтрансферазы(г) превращаетсяв норадреналин, а затем в адреналин.
Установлено, что гидроксилированиетирозина собразованиемДОФА происходитв митохондрияххромаффинныхклеток. ДекарбоксилированиеДОФА и образованиедофаминаосуществляетсяв цитозолеклетки, где врастворенномвиде присутствуютДОФА-декарбоксилазаи другие ферменты, необходимыедля этого этапабиосинтезакатехоламинов.Дофамин попадаетв гранулы клетокили терминалиаксонов и вприсутствиидофамин-b-оксидазыпревращаетсяв норадреналин.Далее норадреналинснова выходитв цитоплазмуи, превратившисьв адреналин, повторно поглощаетсягранулами.
Катехоламиныв хромаффинныхклетках локализуютсяв гранулах, которые служатрезервуаром, местом их биосинтезаи высвобождения.Кроме катехоламинов, гранулы содержатлипиды, нуклеотиды(АТФ), белки, ионыСа2+ и Mg2+. В гранулахмозгового слоянадпочечниковсодержится80% адреналинаи 20% норадреналина.Секрециякатехоламиновосуществляетсяпутем экзоцитоза; при этом содержаниегранул “изливается”во внеклеточноепространство.
Гранулывыполняютследующиеспецифическиефункции: поглощаютдофамин изцитозоля клеткии конвертируютего в норадреналин, являются местом“складирования”адреналинаи норадреналина, предохраняютих от воздействиямоноаминоксидазыи разрушенияи в ответ нанервную стимуляциювысвобождаюткатехоламиныв крови. Приэтом гранулыфункционируюткак тканевыебуферные системыдля катехоламинов; эту их функциюможно сравнитьс функциейтранспортныхбелков сывороткикрови для тироидныхгормонов икортикостероидов.
Вокончанияхсимпатическихнервных волоконвыявляютсягранулы, содержащиелишь норадреналин.Аналогичныегранулы обнаруженыи в ганглияхсимпатическойнервной системы.Норадреналинвыявлен в головноми спинном мозге, наибольшаяконцентрация– в областигипоталамуса.Содержаниеадреналинав этих областяхнезначительно.Около 80% содержащегосяздесь норадреналиналокализуетсяв синаптосомахи нервных окончаниях.Следует отметить, что около 50%катехоламинов, содержащихсяв областигипоталамусаи других базальныхганглиях головногомозга, приходитсяна дофамин.
Высвобождениекатехоламиновкак из мозговогослоя надпочечников, так и из окончанийсимпатическойнервной системыпроисходитпод влияниемтаких физиологическихстимуляторов, как стресс, физическаяи психическаянагрузка, повышениеуровня инсулинав крови, гипогликемия, гипотония идр. Высвобождениекатехоламиновпроисходитпри участииионов Са2+, которыйпоступает вклетку или вокончаниясимпатическойнервной системы.Поступающиев кровь катехоламиныдостигаютпериферическихтканей, гденакапливаютсяили метаболизируютсяпрямо пропорциональносимпатическойиннервациитканей.
Инактивациякатехоламиновпроисходитс участием двухферментныхсистем катехол-О-метилтрансферазы(КОМТ) и моноаминоксидазы(МАО). КОМТ являетсявнутриклеточнымферментом, который локализуетсяв цитоплазме.Считается, чтооколо 50% КОМТнаходится всинаптосомахцентральнойи периферическойнервной системы, а остальнаячасть (50-55%) приходитсяна другие органы– печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту, матку, жировую ткань, эритроциты.
МАОшироко представленав тканях организма(печень, почки, желудок, кишечник, нервная ткань, головной мозг, сердце, половыежелезы, надпочечники, тромбоциты)и локализуетсяна наружноймембране митохондрий.В мозговомвещественадпочечниковбольшая частьМАО располагаетсяв митохондрияхи лишь незначительноеее количествовыявляетсяв гранулаххромаффинныхклеток.
Выявленыдва изофермента: МАО-А и МАО-В.МАО-А – ферментнервной клетки, дезаминирующейсеротонин, адреналин инорадреналин.МАО-В выявляетсяв других тканях.На схеме 35 показанобмен катехоламинов, а также их содержаниев крови и мочепрактическиздоровых лиц.
/>
Схема 35. Метаболизми мочевая экскрециякатехоламинов.МАО – моноаминоксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.
Влияниекатехоламиновна клеточномуровне опосредуетсячерез адренергическиерецепторы, которые можнопредставитькак трансмембранныебелки, имеющие7 трансмембранныхфрагментов, а также внеклеточный(аминотерминальный)и внутриклеточный(карбокситерминальный)концы. Эти областиадренорецептораответственныза комплексированиес катехоламинамии хотя имеюточень близкуюпоследовательностьаминокислот, но они обладаютопределеннойселективнойчувствительностьюк различнымдофаминовымагонистам, чтоопределяетсянекоторымиразличиямив пятом и седьмомсегменте, которыеответственныза связываниегормона с G-белками.Выше отмечалось, что G-белки состоятиз a-, b- и g-субъединиц.Комплексированиегормона ссоответствующимрецепторомсопровождаетсядиссоциациейa-субъединицыот b- и g-субъединицы.После этогоГТФ замещаетГДФ на a-субъединицеи вызываетдиссоциациюb- и g-субъединиц.Комплексa-субъединиц-ГТФактивируетпострецепторныемеханизмы, приводящиек биологическомуэффекту гормона.В результатетакого взаимодействияинициируютсявнутриклеточныепроцессы, приводящиек физиологическомуэффекту. Различаютa- и b-адренергическиерецепторы, каждый из которыхв свою очередьподразделяетсяна 2 подтипа.a1-адренергическиерецепторыопосредуютсосудистыеэффекты и сокращениягладких мышц, что проявляетсясужениемпериферическихсосудов, расширениемзрачка и увеличениемпотоотделения, тогда какa2-адренергическиерецепторы вслучае ихактивированияингибируютвысвобождениенорадреналина.Исследованиямипоследних летпоказано, чтоa1 в свою очередьподразделяютсяна a1А, a1В, a1С и a1D, тогдакак a2-рецепторы– на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолинявляются агонистомb1-рецептора, тогда как празозин– селективнымантагонистомa1-рецептора.Клонидин жеотносится кагонистамb2-рецептора, айогимбин ираувольсцин– к селективнымантагонистамa2-рецептора.Фентоламини феноксибензаминдействуютподобным образомна оба типарецепторов.b-Адренергическиерецепторыподразделяютсяна b1, опосредующиепрямое стимулирующеевлияние насердце, и b2, которыеосуществляютрелаксациюгладких мышцматки, бронхови сосудов, опосредуютгликогенолизв печени. Агонистомдля b-рецепторовявляетсяизопротеренол, для b1-рецепторов– добутамин, для b2-рецепторов– прокатероли тербуталини для b3-рецепторовBRL37344. Адреналини норадреналинявляютсяравнозначнымиагонистамидля b1-рецепторов, тогда какнорадреналинявляется слабымагонистом дляb2-рецепторов.Антагонистомдля b-рецепторовявляется пропранолол, для b1-рецеторов– бетаксолол, для b2-рецепторов– бутоксамин.b3-Адренергическиерецепторылокализуютсяв жировой ткании опосредуютлиполиз жира.
a-Адренергическиерецепторы, какуказывалосьвыше, такжеподразделяютсяна 2 вида: a1- иa2-рецепторы. Впостсинаптическихокончанияхлокализуютсяпреимущественноa1-рецепторы, тогда какa2-рецепторырасположеныв пресинаптическихокончаниях, где они контролируютвысвобождениекатехоламиновиз окончанийсимпатическихнервов.
Необходимоподчеркнуть, что, несмотряна различноебиологическоевлияние стимуляцииa-, и b-рецепторовна органы иткани, стимуляцияфункций желудочно-кишечноготракта и сердцабезусловноявляется результатомактивации какa-, так и b-рецепторов.
Катехоламиныпринимаютучастие в регуляциисекреции гормонов: через b-рецепторныймеханизм стимулируютвысвобождениеглюкагона, ренина, гастрина, паратгормона, кальцитонина, инсулина итироидныхгормонов, однакочерез a-рецепторныймеханизм угнетаютсекрецию инсулина.
Впоследние годыобнаруженоналичие третьеготипа адренергическихрецепторов– дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающихна дофамин (D1,D2, D4, D5 подтипы этихрецепторов), но не на другиекатехоламины.Они выявленыв ЦНС (гипоталамуси другие области), в сосудах почек.Гипоталамусмодулируетфункцию переднейдоли гипофизапосредствомне толькогипоталамическихгормонов, нои катехоламинов.Было обнаружено, что для стимуляциивысвобожденияФСГ и ЛГ и угнетениявысвобожденияпролактинаи СТГ требуютсяотносительновысокие дозынорадреналинаи адреналина(5-100 мкг) по сравнениюс дофамином(1мкг). Производныелизергиновойкислоты бромокриптини лерготрилугнетают секрециюпролактинав результатетого, что являютсяагонистамидофаминовых, а правильнееD2-рецепторов, тогдакак фенолдопа– агонистомD1-рецепторов.АнтагонистомD5 является клозапин.D2- агонисты(бромокриптини др.) успешноприменяютсяв терапииакромегалии, гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.
Наоснованиипроведенныхисследованийустановлено, что a- и b-рецепторы– иммунологическиблизкие структуры.Под влияниемразличныхусловий возможнатранформацияa- в b-рецепторы.Это позволиловысказатьпредположение, что a- и b-рецепторыпредставляютсобой аллостерическиеконформацииодной и той жеструктуры.
b-Адренергическоевлияние опосредуетсячерез стимуляциюмембраносвязанногоферментааденилатциклазы, увеличениецАМФ-зависимыхпротеинкиназ, фосфорилированиеспецифическихбелков.
Стимуляцияa2-адренергическогорецепторасопровождаетсяингибированиемгуанин-нуклеотидногорегуляторногобелка, что всвою очередьприводит кснижению активностикаталитическойсубъединицыаденилатциклазыи уменьшениюобразованияцАМФ. a1-Адренергическоевлияние опосредуетсякальций-полифосфоинозиднойсистемой (см.выше). Комплексированиегормона (катехоламинов)с этим рецепторомприводит кактивизацииданной системы: образованиюдвух мессенджеров– диацилглицеринаи инозитол-трифосфата(ИФ3). Последнийспособствуетповышениювнутриклеточногокальция, адиацилглицеринактивируетспецифическиепротеинкиназы, фосфорилирующиеопределенныеферменты, чтои проявляетсяразличнымбиологическимэффектом.
Катехоламинывлияют на обменвеществ посредствомувеличенияскорости утилизацииэнергии и повышениямобилизацииэнергетическихзапасов дляиспользованияих в тканях.Стимуляцияобменных процессовсопровождаетсяповышениемобразованиятепла (термогенез)и при этомувеличиваетсяпотреблениекислорода.Наличие достаточногоколичестваисточниковэнергии обеспечиваетсястимуляциейгликогенолизаи липолиза.Дополнительнок прямому действиюкатехоламиныоказываютбольшое влияниена обмен веществи через поджелудочнуюжелезу: черезa- рецепторныймеханизм снижаетсясекреция инсулинаи через b-рецепторныймеханизмстимулируетсявысвобождениеглюкагона.
Приполноценномпищевом рационев печени человекасодержится100 г (1720 кДж, или 400ккал) и в скелетныхмышцах около300 г (5160 кДж, или 1200ккал) гликогена.Влияние катехоламиновна стимуляциюгликогенолизаосуществляетсякак через активациюаденилатциклазыи цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным сизменениемвхождения Са++в клетку (a-рецепторы).Стимуляциякак a, так иb-адренергическихрецепторовприводит кувеличениювыхода глюкозыиз печени. Механизмгликогенолиза, индуцированногокатехоламинамив других тканях, менее ясен, ноотличаетсяот того, что, описано дляпечени.
Жировыедепо у человекав среднем составляют15 кг, или 570 500 кДж(135 000 ккал). Катехоламиныусиливаютлиполиз черезактивациюлипазы триглицеридов, что опосредуетсячерез b3-адренергическиерецепторы споследующимактивированиемаденилатциклазыи цАМФ. Имеютсясообщения, чтостимуляцияa-адренергическихрецепторовуменьшаетскорость липолиза.
Белокв организмепредставленв основном вмышечной ткани, где его количествосоставляет6 кг (103 200 кДж, или24 000 ккал). Под влияниемкатехоламиновнаблюдаетсяпротеолиз, хотяувеличиваетсясинтез многихспецифическихбелков. В основномдля расходаэнергии мобилизуютсязапасы жирови углеводов, а белки используютсяв том случае, если эти источникиэнергии израсходованы.
Подвлияниемкатехоламиновстимулируютсяпроцессыглюконеогенезав печени, гдедля образованияглюкозы используютсялактат, глицерини аланин. Этипроцессы опосредуютсячерез активациюa-адренергическихрецепторов.
Такимобразом, биологическоезначениекатехоламиновв организмевелико. Нарядус непосредственнымвлиянием наобмен веществкатехоламиныоказываютопосредованноедействие черезсекрецию другихгормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензиннаясистема и др.).