Реферат: Клинико-фармакологическая характеристика витаминопрепаратов
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯХАРАКТЕРИСТИКАВАТИМИНОПРЕПАРАТОВВитамины —экзогенныеорганическиевеществаразнообразнойхимическойструктуры, необходимыедля осуществлениянормальногообмена веществ.Большинствовитаминоввходит в составкоферментов, после сочетаниякоторых сапоферментамиобразуютсяэнзимы, участвующиев углеводном, жировом, белковоми минеральномобменах. Некоторыевитамины (например, витаминD) в активнойформе являютсягормоноподобнымивеществами.В качествевитаминныхпрепаратовиспользуют: натуральныеэкстракты израстений; синтетическиепрепараты, полностьюимитирующиеструктуруестественныхвитаминов, илиих изомеры(витамеры); атакже готовыекоферменты.
Витаминопрепаратыназначают илидля возмещенияих недостаткав организме, или — реже — вкачестве средстврегулирующейтерапии.
Причины гиповитаминозов:
Недостаточное поступление витаминов и/или белков в организм.
Отсутствие в кишечнике необходимого количества нормальной микрофлоры, являющейся источником ряда витаминов (К, группы В).
Недостаточное поступление желчи в кишечник при механических желтухах, атрезии желчных протоков, холестатическом гепатите, так как нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, К, Е и D.
Недостаточное или замедленное всасывание ряда витаминов из желудочно-кишечного тракта при синдроме мальабсорбции, язвенно-некротическом энтероколите и т. п.
Недостаточное образование активных метаболитов витаминов при заболеваниях печени и почек.
Наследственные нарушения обмена витаминов.
Повышенная потребность в витаминах (инфекционные заболевания, асфиксия, периоды полового созревания, беременность, лактация и т. п.).
Витаминопрепаратыделят на:
Жирорастворимые (А, D, E, К).
Водорастворимые (С, Р, B1, В2, В3, В5, В6, B12, BС и др.)
ЖирорастворимыевитаминыВитамин А(аксерофтол)
Это группаретиноидов:
ретинол (A1) и 3-дегидроретинол (А2);
ретиналь;
ретиноевая кислота.
Фармакодинамика.В клеткахорганов-мишенейесть специальныецитозольныерецепторы, распознающиеи связывающиекомплекс ретиноид+ ретинол связывающийбелок (РСБ).Названныйкомплекс проникаетв ядро, где вызываетдерепрессиюгенов, регулируятаким образомсинтез белков(ферментов) илиструктурныхкомпонентовтканей.
В организмекаждый ретиноидиграет своюроль. Так, ретинолобеспечиваетрост, дифференцировкутканей, нормальнуюфункцию репродуктивноготракта; ретиноеваякислота нужнадля дифференцировкиэпителия, регуляцииактивностирецепторовдля кальцитриола; ретиналь —важен для нормальногофункционированиясетчатой оболочкиглаза и т.д.
Фармакологическиеэффекты.
1. Синтез ферментов, необходимыхдля активированияфосфоаденозинфосфосульфата(ФАФС), входящегов состав:
а) мукополисахаридов: хондроитинсернойкислоты исульфогликанов— компонентовсоединительнойткани, хрящей, костей; гиалуроновойкислоты — основногомежклеточноговещества; гепарина;
б) сульфоцереброзидов;
в) таурина (входящегов состав таурохолевойжелчной кислоты; стимулирующегосинтез соматотропногогормона; участвующегов синаптическойпередаче нервногоимпульса; обладающегоантикальциевымэффектом);
г) ферментовпечени, участвующихв метаболизмеэндогенныхи экзогенныхвеществ.
2. Синтез соматомединовA1,A2, В и С, способствующихсинтезу белковмышечной ткани; включениюфосфатов итимидина в ДНК, пролина в коллаген, уридина в РНК; угнетениюлиполиза.
3. Гликолизированиеполипептидныхцепей:
а) гликопротеиновкрови (а1- макроглобулини др.);
б) гликопротеинов, являющихсякомпонентамиклеточных исубклеточных(митохондриальныхи лизосомальных)мембран, чтоимеет огромноезначение длязавершенияфагоцитоза;
в) гликопротеина— фибронектина, участвующегов межклеточномвзаимодействии, за счет чегопроисходитторможениероста клеток.
4. Синтез половыхгормонов, атакже интерферона, иммуног-лобулинаА, лизоцима.
5. Синтез ферментовэпителиальныхтканей, предупреждающихпреждевременнуюкератинацию.
6. Активациярецепторовдля кальцитриола(активногометаболитавитаминаD).
7. Синтез родопсинав палочкахсетчатки, необходимогодля сумеречногозрения.
Фармакокинетика.Усвоение витаминаА из продуктов(яичный желток, сливочное маслои т. д.) и лекарственнойформы, где оннаходится ввиде эфиров, происходитс участиемспециальнойгидролазыподжелудочнойжелезы и слизистойоболочки тонкойкишки. У детейдо 6 мес. гидролазыфункционируютнедостаточно.Для всасыванияпрепарата важноналичие достаточногоколичестважирной пищии желчи. Биоусвоениевитамина А всреднем составляет12%. Попавший вклетку эпителиякишечникавитамин сновапревращаетсяв эфир пальмитиновойкислоты и втаком видепоступает вкровь. Из мышцывсасываетсятолько ацетатретинола.
В крови витаминА соединяетсясо специальнымбелком, связывающимретинол (БСР), синтезируемымв печени. Препарат, не связанныйс белком — токсичен.Затем образовавшийсякомплекс (витаминА + БСР) соединяетсяеще с однимбелком — транстеритином, препятствующимфильтрациипрепарата впочках. По мереиспользованиятканями витаминаА, происходитего отщеплениеот вышеназванныхбелков и поступлениев ткани.
Поступлениеретинола кплоду черезплаценту впоследнемтриместребеременностирегулируетсяспециальныммеханизмом, вероятно сфетальнойстороны. Избытоквитамина Адепонируетсяв печени в видеэфира с пальмитиновойкислотой. Депопрепарата впечени принятосчитать достаточным, если оно превышает20 мкг/г ее ткани— у новорожденногои 270 мкг/г ткани— у взрослого.Показателемсодержаниявитамина А впечени служити его уровеньв плазме крови: если он меньше10 мкг/дл, то учеловекагиповитаминоз.У доношенногоребенка запасоввитамина Ахватает на 2—3мес.
В печени онподвергаетсябиотрансформации, превращаясьсначала в активныеметаболиты, а затем в неактивныепродукты, выводимыепочками и кишечником.Попав в кишечник, препарат участвуетв энтеро-гепатическойциркуляции.Элиминацияосуществляетсямедленно: за21 день из организмаисчезает всего34% введеннойдозы. Поэтомудовольно великаопасностькумуляциипрепарата приповторныхприемах.
Взаимодействие.Синергистомвитамина Аявляется витаминЕ, которыйспособствуетсохранениюретинола вактивной форме, всасываниюиз кишечникаи анаболическимего эффектам.Витамин А нередконазначаютвместе с витаминомD. При лечениигемералопииего следуетназначатьвместе с рибофлавином, никотиновойкислотой(биологическуюроль названныхвитаминов —см. ниже).
Нельзя одновременнос витаминомА назначатьхолестирамин, активированныйуголь, нарушающиеего всасывание.
Нежелательныеэффекты. Осложненияобычно связаныс гипервитаминозом.Острая формаотравленияпроявляетсяв виде судорог, паралича. Прихроническойформе передозировкиповышаетсявнутричерепноедавления, чтосопровождаетсяголовной болью, головокружением, тошнотой, рвотой; одновременновозникаетотечностьжелтого пятнана сетчатойоболочке исвязанные сэтим нарушениязрения. У больногопоявляютсягеморрагии, а также признакигепато- и нефротоксическогодействия большихдоз витаминаА.
Для ликвидациигипервитаминозаА назначаютманнит, снижающийвнутричерепноедавление иликвидирующийсимптомы менингизма: глюкокортикоиды, ускоряющиеметаболизмданного витаминав печени истабилизирующиемембраны лизосомв печени и почках.Витамин Е тожестабилизируетклеточныемембраны. Викосолуменьшаетопасностьгеморрагий.
Необходимоотметить, чтобольшие дозывитамина Анельзя назначатьбеременным(особенно наранних стадияхбеременности)и даже за полгодадо беременности, так как оченьвелика опасностьвозникновениятератогенногоэффекта.
Показания кприменению.
Профилактика и устранение гиповитаминоза. Специфических критериев выявления гиповитаминоза А не существует. Врач может ориентироваться на клинику (анорексия, замедление роста, низкая резистентность к инфекции, появление признаков менингизма, возникновение язвенного процесса на слизистых оболочках) и лабораторные данные (содержание витамина А в крови).
Инфекционные заболевания (вместе с витамином С).
Рахит (вместе с витамином D).
Гемералопия (вместе с рибофлавином и никотиновой кислотой).
Кожные заболевания (псориаз, пустулезный дерматит и пр.).
Существуютспециальныепрепаратывитамина А длялечения заболеванийкожи: Тигазон(этретинат) иРоаккутан(изотретиноин).Они во многораз активнееретинола.
ВитаминD
В настоящеевремя обнаружено7 естественныхвеществ с витаминнойD-активностью(секостероиды).Из них в медицинскойпрактике применяютвитамин D2-эргокальциферол.В коже под влияниемультрафиолетовыхлучей (с длинойволны 290—315 нм) на1 см2 за суткиобразуется1—2 ME витаминаD3-холекальциферола.Синтезированныеактивные метаболитывитаминаD2: кальцидиол, калицитриоли искусственноеих производное— оксидевит.ПровитаминD3 —дигидротахистерол.К препаратамвитамина D относяттакже рыбийжир (в 1 мл — 30 ME)и тресковыйрыбий жир (в 1мл — 1000 ME).
Фармакодинамика.Витамины D2и D3фармакологическине активны. Ворганизмеработают ихметаболиты, образующиесяв почках: 1,25(ОН)2D; 24,25(OH)2D и др. Метаболитывитамина D являютсягормоноподобнымивеществами, они попадаютв клетки органов- мишеней, соединяютсяс цитоплазматическимрецептороми проникаютв ядро, гдедерепрессируютгены, инициируясинтез специфических(белок связывающийкальций — БСК)и неспецифических(щелочная фосфатаза, коллаген, кальбидиныи др.) белков.Таким образом, витамин D черезрегуляциюбелковогообмена вмешиваетсяв фосфорно-кальциевыйобмен.
Фармакологическиеэффекты
А. Под влияниемвитамина D вклетках слизистойэпителия тонкойкишки увеличивается:
Синтез белка, связывающего кальций, и неидентифицированных белков для всасывания кальция, магния и фосфора из желудочно-кишечного тракта в кровь.
Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета кишечника.
Синтез кальбидинов, осуществляемых связывание избытка кальция и защищающих клетки от его повреждающего действия.
Б.Под влияниемвитамина D вкостях увеличивается:
Синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для оссификации.
Синтез щелочной фосфатазы, обеспечивающей захват кальция из крови и его отложение в зонах роста.
Синтез «незрелого» коллагена, в который происходит отложение фосфорно-кальциевых солей.
Умеренная резорбция кальция в диафизах за счет образования растворимых цитратных солей.
В. Под влияниемвитамина D вклетках эпителияканальцев почекувеличивается:
Синтез белка, связывающего кальций, обеспечивающего реабсорбцию кальция из просвета проксимальных канальцев.
Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета канальцев.
Синтез неидентифицированных белков, обеспечивающих реабсорбцию натрия, аминокислот, цитратов, карнитина и фосфора.
Г. Рецепторыдля метаболитоввитамина D естьи в других тканях, не участвующихв регуляциифосфорно-кальциевогообмена. Подвлиянием витаминаD увеличиваетсясекрециятиреотропногогормона иинтерлейкина-1; уменьшаетсяобразованиегамма-иммуноглобулинови интерлейкина-II; данный витаминвмешиваетсяв регуляциюиммунитета; и т. д.
Фармакокинетика.Всасываниевитамина D происходитв дистальномотделе тонкойкишки. Причемего биоусвоениесущественнозависит отпоступленияжелчи и жирав кишечник. Всреднем оносоставляет60—90%, но при ихнедостаткеможет снижатьсяпрактическидо 0%. Следуетподчеркнуть, что биоусвоениесинтетическихпрепаратоввитамина D2не зависит отуровня желчии жира в кишечнике.
В плазме кровивитамин D циркулируетв связи с белкомальфа-глобулином, защищающимего от инактивациив печени и отвыведения смочой. Данныйбелок синтезируетсяв печени.
Витамин D хорошопроникает вовсе ткани, ноглавным образомв печень, гдехранится в видеспирта и в связисо специальнымбелком. По меренеобходимостион поступаетиз печени вкровь.
Известно, чточерез плацентувитамин D2 икальцитриолпроникаютплохо, кальцидиол— хорошо, егоконцентрацияв крови плодасоставляет100% от уровня вкрови беременнойженщины. Однаконеизвестно, превращаетсяли он в почкахплода в кальцитриол.
Витамин D в организмеподвергаетсябиотрансформации.В печени подвлиянием фермента25-гидроксилазыобразуется
25-гидроксихолекальциферол(кальцидиол).Это в основном«транспортная»форма, она попадаетв кровь и соединяетсясо специальнымбелком-носителем.В проксимальныхканальцах почекпод влияниемферментаальфа1-гидроксилазысинтезируется1,25-дигидроксихолекальциферол(кальцитриол), который в 100—1 000 раз активнеекальцидиола.Это «рабочая»форма витаминаD, в кровиона связываетсясо специальнымглобулином, транспортирующимданную активнуюформу в органы-мишени.Этот глобулинобразуетсяв печени. Активностьферментаальфа1-гидроксилазырегулируется: паратгормоном, соматотропнымгормоном, витаминамиС, Е, В2 и другимивеществами.Кроме 1,25-дигидроксихолекальциферолаесть и другиеактивные формывитамина D: 24,25(ОН)2 D; 25,26 (OH)2D;1,24,25 (ОН)3 D и др., ноих биологическаяроль пока несовсем ясна.
Необходимообратить вниманиена то, что принедостаточностифункции печении/или почекнарушаетсяобразованиеактивных формвитамина D, приводяк его гиповитаминозу.В этом случаеназначаютсинтетическиепрепаратывитамина, нетребующиесоответствующейактивации.
Экскрециявитамина Dосуществляетсяс желчью в кишечник(30% введеннойдозы за 24—48 ч), изкоторого ончастично всасывается(энтерогепатическаяциркуляция).С мочой выводитсявсего 1—2% препаратаза 1—2 дня.
Период полуэлиминациивитаминаD — 18—31 день ибольше, у синтетическихпрепаратовзначительноменьше (например,t1/2 кальцитриола— 10—12 ч).
Взаимодействие.Применяя витаминD, целесообразноодновременноназначатьвещества, способствующиеего терапевтическомудействию и/илипрепятствующиеразвитиюгипервитаминоза: витамины А, Е, аскорбиновуюи пантотеновуюкислоты, а такжетиамин, рибофлавин, пиридоксин, препаратымагния.
У пациентов, долго находящихсяна глюкокортиковднойтерапии, дляуменьшениявыраженностиостеопорозаиспользуюткальцитриол.
Витамин D следуетназначатьбольным, длительнополучающимдля леченияэпилепсиифенобарбиталили дифенин, так как последниеувеличиваютскоростьбиотрансформациивитамина ворганизме.
Нежелательныеэффекты. Приприеме чрезмерныхдоз витаминаD может развитьсягипервитаминоз.У больногопроисходитинтенсивноевсасываниекальция изкишечника ирассасываниекостей, в результатевозникаетгиперкальциемияи происходиткальцификациямягких тканей, стенок сосудов, клапанов сердцаи пр. Одновременновозникаетизбыточноеобразованиесвободныхрадикаловкислорода, которые нарушаютнормальнуюфункцию клеточныхи субклеточныхмембран, в частноститранспорт калияи магния, чтосопровождаетсяухудшениемсократительнойдеятельностисердца, развитиемочагов микронекрозаи появлениемаритмий. Из-заповышеннойпроницаемостимембран лизосомувеличиваетсявыход лизосомальныхферментов, повреждающихвнутриклеточныеструктурыпаренхиматозныхорганов (печени, почек и др.).
Выделяют3 степени гипервитаминозаD:
I. Легкая степень(без токсикоза):анорексия, потливость, раздражительность, нарушение сна, задержка нарастаниямассы тела, проба Сулковича(+++).
II. Средняя степень(с умереннымтоксикозом):анорексия, периодическивозникающаярвота, падениемассы тела, вкрови — гиперкальциемия, гиперцитремия, гипофосфатемия, гипомагниемия, проба Сулковича(++++).
III. Тяжелая степень(с выраженнымтоксикозом):упорная рвота, значительнаяпотеря массытела, резкиесдвиги биохимическихпоказателей, присоединениеосложнений(пневмония, пиелонефрит, миокардит, панкреатити пр.).
Для ликвидациигипервитаминозапроводят следующеелечение:
1. При легкойстепени отравления: вазелиновоемасло (уменьшаетвсасываниеостатков витаминаиз кишечникаи прекращаетего энтерогепатическуюциркуляцию);витамин Е(стабилизируетклеточныемембраны); витаминА (увеличиваяобразованиетаурина, уменьшаетпроникновениекальция в ткани); фуросемид(увеличиваетвыведениекальция с мочойиз организа),аспаркам илипанангин(возмещаютнедостатоккалия и магнияв клетках).
2. При среднейстепени отравления:те же препараты(иногда отдаютпредпочтениепарентеральномупути их введения),верапамил(уменьшаеткальцификациютканей), ксидифон(уменьшаетобразованиекальцитриола, стабилизируетклеточныемембраны),феноборбитал(ускоряет превращениевитамина D впечени в неактивныеметаболиты).
3. При тяжелойстепени отравлениявсе выше — иниже названныепрепаратывводят толькопарентерально:глюкокортикоиды(уменьшаютвсасываниекальция изкишечника, стабилизируютклеточные исубклеточныемембраны, уменьшаютобразованиебелка, связывающегокальций, и белков—транспортеровактивных метаболитоввитаминаD, ускоряют превращениевитамина
Dв печени в неактивныеметаболиты), кальцитрин(уменьшаетрезорбциюкостной ткани), натрия гидрокарбонати трисамин(ликвидируютацидоз).
Показанияк применениюпрепаратоввитамина D.
1. ПрофилактикугиповитаминозаD проводят увсех детей до1 года, назначая400—500 МЕ/сутки.Однако необходимоучитывать времягода, употреблениеребенком детскихсмесей и т. п.В противномслучае великаопасностьгипервитаминоза.
Кроме того, недоношенными новорожденным, родившимсяв состояниитяжелой асфиксии(с незрелой илинедостаточноактивной ферментнойсистемой печениили почек), детямс заболеваниямипечени и/илипочек, с первичнымили вторичнымгипопаратиреоидизмомс целью профилактикигиповитаминозаD назначаюттолько синтетическиеаналоги активныхметаболитовданного витамина.
2. С лечебнойцелью витаминD дозируютиндивидуально, начиная с 5000МЕ/сут. Для оценкистепени насыщенностиорганизмавитамином Dиспользуютхарактеристикуклиническойкартины (соматическийи нервно-психическийстатус; рентгенлучезапястногосустава и т.д.) и лабораторныхданных (пробаСулковича; активностьв крови щелочнойфосфатазы; содержащиев крови кальция, фосфора, остеокальцина, а также метаболитоввитамина D и т.д.). Как правило, вместе с витаминомD назначаютпрепаратыкальция, таккак последнийинтенсивноуходит наоссификацию.Выбор конкретногопрепаратавитамина D зависитот причины, вызвавшейгиповитаминоз.
С лечебнойцелью препаратывитамина D назначаютпри:
рахите;
синдроме Фанкони, витамин D-резистентном рахите I и II типов — назначают кальцитриол или оксидевит (в последнем случае — только оксидевит); болезни Прадера — назначают кальцидиол.
остеомаляциях, переломах костей;
туберкулезе кожи.
Витамин Е
Витаминнойактивностьюобладают 8токоферолов, самым эффективнымиз них являетсяальфа-токоферол.
Фармакодинамика.Витамин Е, взаимодействуяс негистоно-вымихромосомнымипротеинами, регулируетэкспрессиюгенов, инициируясинтез белкови гема. Крометого, он связывает
пероксидныерадикалыполиненасыщенныхжирных кислот, прерывая этимцепь свободнорадикальныхреакций, предотвращаетперекисноеокислениелипидов. Фармакологическиеэффекты:
1. Под влияниемальфа-токоферолапроисходитсинтез следующихбелков: коллагенав подкожнойклетчатке икостях; сократительныхбелков в скелетных, гладких мышцахи миокарде; белков слизистыхоболочек, плаценты; ферментовпечени; креатинфосфокиназы; вазопрессиназыи гонадотропныхгормонов.
2. Под влияниемальфа-токоферолапроисходитсинтез гема,входящего всостав гемоглобина, миоглобина, цитохромов(Р-450, цитохром-С-редуктазы); а также синтезКо энзимаQ,миозиновойАТФ-азы (необходимойдля сокращения),кальциевойАТФ-азы (необходимойдля захватакальция всаркоплазматическийрети-кулум прирасслаблении),каталазы ипероксидазы(участвующихв ликвидацииразличныхперекисей, втом числе перекисейлипидов мембран).Кроме того, увеличиваясинтез гема, витамин Е активируетэритропоэз.
3. Альфа-Токоферолобладаетантиоксидантнымисвойствами, предотвращаяв клеточныхи субклеточныхмембранахперекисноеокислениелипидов, продуктыкоторого повреждаютмембраны ивызывают гибельклетки.
Фармакокинетика.Витамин Е ввиде эфировс уксусной илиянтарной кислотамивводят внутримышечноили назначаютвнутрь. Послеих гидролизав тканях илив кишечникеон усваивается.Всасываниеиз среднейчасти тонкойкишки происходитпри участииактивных транспортныхмеханизмови наличии желчии жира.
Витамин Е попадаетв лимфу, а затемв плазму крови.Сначала онциркулируетв составехиломикронов, а затем в липопротеидахочень низкойплотности.Альфа-Токоферолпоступает вовсе ткани ивнедряетсяв клеточныемембраны.
Наибольшиеего количестваобнаруживаютв жировой ткани, печени, мышцах, сетчатой оболочкеглаз. Проницаемостьплаценты дляальфа-токофероламала.
В организметокоферолподвергаетсябиотрансформации, превращаясьв ряд метаболитов, имеющих хиноновуюструктуру; некоторые изних обладаютвитаминнойЕ-активностью.
Экскрецияпроисходитв основном сжелчью в кишечник, при этом частьего вновьвсасывается, участвуя вэнтерогепатическойциркуляции.Водорастворимыеглюкуронидытокоферониевойкислоты и еегамма-лактонавыводятся смочой.
Витамин Еэлиминируетсяиз организмамедленно, особенноу недоношенныхноворожденныхи новорожденных, у которых возможнаего кумуляция.
Взаимодействие.Витамин Е хорошосочетать состероиднымии нестероиднымипротивовоспалительнымисредствами, так как, сохраняяцелостностьклеточныхмембран, онограничиваеточаг воспаления.Одновременноеназначениеальфа-токоферолас витаминамиA, D, а также ссердечнымигликозидамиспособствуетповышению ихэффективностии предупреждаетот их токсическогодействия.
Нежелательныеэффекты. Осложненияпри гипервитаминозеЕ связаны с:
1) чрезмернымугнетениемсвободнорадикальныхреакций в нейтрофилахи других фагоцитах(нарушаетсяперевариваниезахваченныхмикроорганизмов, что может проявитьсясепсисом уочень недоношенныхноворожденных);
2) прямым токсическимдействием нанейтрофилы, тромбоциты, эпителий кишечника, клетки печении почек;
3) угнетениемактивностивитамин К-зависимойкарбоксилазы.
Возможнаяклиника отравленияальфа-токоферолом: сепсис, некротизирующийэнтероколит, гепатомегалия, гипербилирубинемия(более 20 мг/дл), азотемия (более40 мг/дл), тромбоцитопения(менее 50—60 тыс/мкл), симптомы почечнойнедостаточности, кровоизлияниев сетчатуюоболочку глазили мозг, асцит.При внутримышечномвведении витаминаЕ на месте инъекциивозникают отек, эритема, кальцификациямягких тканей.
Показания кприменению.Для оценкистепени насыщенностиорганизмавитамином Еможно определятьего концентрациюв плазме крови(в норме 21—22 мкмоль/л).Однако практическиневозможноразобраться, в какой форме(активной илинеактивной)находитсяальфа-то коферол.Известно, чтов эритроцитарныхмембранахвитамин встречаетсятолько в активнойформе, поэтомулучше измерятьрезистентностьмембран эритроцитовк гемолитическомудействию 0,12%раствора перекисиводорода (внорме гемолизируетменее 10% эритроцитов).Другой показательгиповитаминоза— это отношениесывороточногоальфа-токоферолак общим липидамплазмы крови(в норме больше0,8 мг/г). И, последнее, характеристикаклиническойкартины.
Альфа- Токоферолназначают:
Новорожденным (особенно недоношенным), получающим кислородотерапию или препараты железа. Последние стимулируют образование свободных радикалов кислорода и уменьшают всасывание витамина Е в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, а-токоферол необходим для включения железа в гем.
При гипербилирубинемии (с целью активации метаболизма билирубина в печени).
При гемолитической (с целью сохранения целостности мембран эритроцитов) или гипохромной (с целью активации синтеза гемоглобина) анемиях.
При склереме и склередеме (с целью нормализации жирового обмена в подкожной клетчатке и структуры коллагена в ней).
При гипотрофии, дистрофях миокарда, рахите, миопатиях (с целью повышения синтеза коллагена, сократительных и других белков).
При бесплодии (с целью увеличения синтеза гонад отропиков, белков плаценты и т.п.).
--PAGE_BREAK--Водорастворимыевитамины
Витамин С
Витаминнойактивностьюобладают: 1)аскорбиноваякислота (витаминC1)и 2) пентаоксифлавон(витамин С2).Витамин С2содержитсятолько в цитрусовых, экстрактаххвои, шиповникаи других растений.В главе данахарактеристикаклинико-фармакологическихпараметровтолько аскорбиновойкислоты (естественнойи синтетической).
Фармакодинамика.Аскорбиноваякислота вместес образующейсяиз нее дегидроаскорбиновойкислотой составляютокислительно-восстановительнуюсистему, котораяпереноситводород. Засчет этоговитамин С участвуетво многихбиохимическихпроцессах ворганизме.
Фармакологическиеэффекты:
1. Повышениеактивностиметаллоэнзимов, функционирующихпри наличиивосстановленныхметаллов, способствует:
а) превращениюкальцидиолав кальцитриол;
б) гидроксилированиюпролина и лизинав процессесинтеза коллагена, структурногокомпонентахрящевой, костнойи других вариантовсоединительнойткани;
в) гидроксилированиюметионина впроцессе синтезакарнитина, обеспечивающегоутилизациюдлинноцепочечных(пальми-
Фармакодинамика.Витамин Рспособствуетпревращениюаскорбиновойкислоты вдегидроаскорбиновуюи препятствуетдальнейшейтрансформациипоследней внеактивнуюдикетогулоновуюкислоту.
Фармакологическиеэффекты:
1. Большинствоэффектов опосредованочерез витаминС (см. выше).
2. Собственныеэффекты витаминаР:
а) уменьшениеэкссудациижидкой частиплазмы и диапедезаклеток кровичерез сосудистуюстенку;
б) желчегонный;
в) легкийантигипертензивный.
Фармакокинетика.Естественныефлавоноидыиз желудочно-кишечноготракта всасываютсяумеренно, витамерыгораздо лучше.В печени рутинпревращаетсяв гомованилиновую, оксифени-луксуснуюи диоксифенилуксуснуюкислоты, выводимыепочками. Венорутони троксевазинможно вводитьвнугривенно.
Взаимодействие.Витамин Р хорошосочетаетсяс витаминомС.
Нежелательныхэффектов нет.
Показания кприменению:
1. Ликвидацияповышеннойпроницаемостисосудов, особеннопри наличиигеморрагий.
2. Интенсивнаятранссудацияжидкой частиплазмы, приводящаяк отечностинижних конечностейи пр.
3. Холестаз.
4. Ишемия миокардаи постишемическиесостояния(препаратыприменяют вкачествеантиоксидантов).
ВитаминB1
В практическоймедицине применяютвитамин B1(тиамин), еговитамеры(фосфотиамин, бенфотиамин)и один из кофакторов— кокарбоксилазу(тиаминдифосфат).
Фармакодинамика.Витамин B1является кофакторомследующихферментативныхсистем:
дегидрогеназы пировиноградной кислоты, необходимой для образования ацетата, который идет на синтез ацетил КО-А, стероидных гормонов, ацетилхолина и жирных кислот;
дегидрогеназы д-кетоглутаровой кислоты, фермента цикла трикарбоновых кислот (Кребса), в котором образуются молекулы АТФ для биосинтетических процессов, работы ионных насосов и пр.;
транскетолазы, ключевого фермента пентозного цикла, необходимого для образования никотинамидных нуклеотидов, жирных кислот, ацетилхолина, нуклеиновых кислот, белка и пр.
Фармакологическиеэффекты: регуляцияуглеводногои других видовобмена, ликвидацияметаболическогоацидоза.
Фармакокинетика.Витамин B1 можновводить внутримышечно, внутривенно(только капельноочень медленно, так как существуетопасностьвозникновениясинаптоплегии)и назначатьвнутрь. Он активновсасываетсяв тонком отделекишечника.Причем процессэтот насыщаемый, поэтому бессмысленноназначатьбольшие дозы(максимум 10 мг).При нарушенииструктуры ифункции слизистойоболочкижелудочно-кишечноготракта (воспалительныйпроцесс, язвеннаяболезнь, ухудшениегемодинамикии пр.) всасываниесущественноснижается.
Тиамин хорошопроникает вразные ткани.Он легко проходитчерез плаценту, уровень егов крови плодавыше, чем в кровиматери.
В процессевсасыванияеще в стенкекишечника, аглавным образомв печени тиаминподвергаетсяфосфорилированию.При этом образуютсямоно-, ди- и трифосфаты.Главное значениедля организмаимеют дифосфаты, которые образуютсятолько придостаточномснабженииорганов и тканейкислородом.Кокарбоксилазаявляется однимиз дифосфатов.Следовательно, при ликвидацииметаболическогоацидоза предпочтениеследует отдатькокарбоксилазе, а не тиамину, так как онаскорее включаетсяв метаболическиепроцессы.
Элиминацияфосфорилированноготиамина осуществляетсяпутем деградациив тканях, тожепреимущественнов печени. Экскрецияобразовавшихсяметаболитовтиамина (ихболее 10) и витаминав неизмененномвиде происходитпочками. Периодполуэлиминации— 9,5—18,5 дней.
Другие препаратытиамина: 1) кокарбоксилаза,препарат вводятвнутримышечнои внутривенно(можно быстро!);2) витамеры(фосфотиамин, бенфотиамин)— назначаютвнутрь. Витамеры— третичныесоединения, поэтому онилучше всасываются.Кроме того, онине разрушаютсятиаминазойкишечника итиаминазой, содержащейсяв морской рыбеи карпе. Этипрепараты легчепроникают вткани и дольшев них задерживаются.У них большепериод полуэлиминациии меньше токсичность.
Взаимодействие.Тиамин не следуетприменятьвместе с витаминамиВ2 (так какувеличиваетсяэкскрецияпоследнегос мочой), B12(так как он усиливаеталлергизирующиесвойства тиамина), никотиновойкислотой (таккак последняяувеличиваетскорость егоразрушения).Со многимипрепаратами(фуросемидом, аминогликозидами, пенициллинами, АТФ, витаминомС и др.) тиаминобразует неактивныекомплексы.
Нежелательныеэффекты:
Тиамин — самыйтоксичныйпрепарат изводорастворимыхвитаминов.
1. Синаптоплегия— способностьтиамина (но некокарбоксилазы)образовыватькомплексы сразличнымимедиаторами, что можетсопровождатьсяпадениемартериальногодавления, возникновениемаритмий сердечныхсокращений, нарушениемсокращенийскелетных (втом числедыхательных)мышц, угнетениемЦНС. Устранитьназванныеэффекты оченьтрудно, некоторыйрезультат можетбыть достигнутпосле введенияпрозерина ипрепаратовкальция.
2. Нарушениеактивностиферментовпечени.
3. Аллергическиереакции, вплотьдо анафилактическогошока.
Показания кприменению.
Степень выраженностигиповитаминозаB1 можнооценить поактивноститранскетолазыв эритроцитахin vitro до и последобавлениякокарбоксилазы.Так, при тяжеломгиповитаминозедобавлениекокарбоксилазыувеличиваетактивностьфермента болеечем на 25%, приумереннойтяжести — на15—25%, при нормальномсодержаниитиамина в организме— менее, чем на15%.
Кокарбоксилазуприменяют прилечении аритмийсердечнойдеятельности; метаболическомацидозе (в томчисле при кетоацидозеу детей с сахарнымдиабетом); сердечнойнедостаточности(вместе с кардиотоническимисредствами); парезах и параличахскелетных мышц.
Кокарбоксилазуприменяют присиндроме Леяили подостройнекротическойинфантильнойэнцефалопатии.Это наследственноезаболевание, связанное снарушениемфосфорилированиятиамина. Вначалеу новорожденногопоявляютсяанорексия, сонливость, гипотензия, летаргия, повышеннаявосприимчивостьк инфекциям, затруднениясосания и глотания, плохие прибавкимассы тела, арефлексия, спастичность, мышечная слабость, приступы апноэ, нистагм, офтальмоплегия, паралич верхнеговека, глухота, исчезновениереакций зрачковна свет. Несколькопозже — атрофиязрительногонерва, слепота, утрата приобретенныхнавыков психомоторногоразвития (способностидержать голову, сидеть, передвигатьсяи т. п.), судороги, паралич дыхания.
Тиамини его витамерыназначают пригиповитаминозеB1:
1) Бери-бери,проявляющийсяв виде анорексии, гипотрофии, атоническихзапоров илидиареи, склонностик рвоте и срыгиванию, выбуханиябольшого родничка, беспокойства, раздражительности, апатии, слабости, периферическойнейропатиис низкимисухожильнымирефлексами, охриплостиголоса, яркостислизистыхоболочек, мышечнойгипотонии, симптома «болтающейсяголовы».
2) Лейциноз.Это наследственноезаболевание, связанное снарушениемокислительногодекарбоксилированиявалина, изо-лейцинаи лейцина снакоплениемих в мозге и суменьшениемсодержанияв нем глютаминовойи гаммааминомаслянойкислот. Клиническиепроявленияболезни: отказот груди, приступыцианоза, ригидностьмышц, мышечнаягипертония, остановкидыхания, опистотонус, кома, клоническиеи тоническиесудороги, мочас запахом кленовоголиста.
3) Тиаминзависимаямегалобластическаяанемия.
4) Перемежающаясяатаксия.
Следует особоподчеркнуть, что при гиповитаминозетиамина у кормящейженщины в молокепоявляетсякардиотоксическийметаболитгамма-окси-альфа-кетоглутарат, нарушающийу новорожденногодеятельностьсердца, вплотьдо его остановки.
ВитаминB2
Фармакодинамика.Витамин В2(рибофлавин)входит в составдвух коферментов:флавинмононуклеотида(ФМН) и флавинадениндинуклеотида(ФАД), являющихсякомпонентамитаких энзи-мов, как сукцинатдегидрогеназы, цитохромредуктазы, желтого дыхательногофермента, диафоразы, оксидаз аминокислоти др.
Рибофлавинвходит такжев составглютатионредуктазы, ксантиноксидазы, пиридоксалькиназыи др.
Фармакологическиеэффекты:
1. Участвуя втканевом дыхании, витамин В2обеспечиваетнормальноефункционированиебессосудистых(эпителиальных)тканей, хрусталикаи тканей, наиболеечувствительныхк недостаткукислорода(например, мозг).
2. Рибофлавиннеобходим дляобразования(он входит всостав гидроксилазыфенилаланина)и разрушения(он регулируетактивностьмоноаминоксидаз)моноаминовкак в ЦНС, таки в периферическихтканях.
3. Витамин B2способствуетсинтезу эритропоэтина, через образованиекоторого нервнаяи эндокриннаясистемы регулируюткроветворение.
4. Активируемаярибофлавиномпиридоксалькиназапревращаетпиридоксин(витамин В6)в его активнуюформу пиридоксальфосфат.
5. Витамин В2обладает свойствомтрансформироватькоротковолновыесиние лучисветовогоспектра в болеедлинные зеленые, к которым сетчатаяоболочка глазавесьма чувствительна.
Фармакокинетика.Рибофлавинназначаютвнутрь, а егонуклеотиды(мононуклеотидрабофлавинаи флавинат)вводят парентерально(внутримышечноили внутривенно).Причем мононуклеотидрибофлавинана свету оченьбыстро разрушается, поэтому вводитьего надо одномоментно.
Всасываниерибофлавинаиз желудочно-кишечноготракта происходитбыстро, но процессактивный, требующийзатраты энергии.Поэтому различныевоспалительныепроцессы вкишечнике, нарушениякровообращениякак локальные, так и генерализованные, уменьшаютусвоение витамина.
Распределениевитамина В2в организмепроисходитнеравномерно; наибольшиеего количестваобнаруживаютв миокарде, печени, почках, затем в мозгеи других органах.Необходимоподчеркнуть, что к плодучерез плацентупроникаеттолько самрибофлавин.
Элиминацияв основномосуществляетсяпочками внеизмененномвиде. При избыточномвведении витаминав организм егоэкскрециявозрастает, и моча окрашиваетсяв интенсивножелтый цвете.
Взаимодействие.Рибофлавинцелесообразноназначатьодновременнос противоанемическимипрепаратами, антигипоксанта-ми, с противоинфекционнымисредствами, витамином В6.
Витамин В2не вводят вместес тиамином ийодсодержащимигормонами(трийодтирониноми тироксином), так как ониувеличиваютего экскрециюиз организма, а также с некоторымипсихотропнымисредствами(аминазином, имизином, амитриптилиноми пр.), так какпоследниеструктурнопохожи на негои поэтому нарушаютего включениево ФМН и ФАД, увеличиваютего выведениес мочой.
Нежелательныеэффекты — редкоаллергическиереакции.
Показания кприменению.О наличиигиповитаминозаВ2 отчастисудят по активностиглютатионредуктазыв эритроцитахдо и после приемарибофлавина.
1.Арибофлавиноз, симптомокомплексвключающий:
а) нарушенияфункции ЦНС: ипохондрия, депрессия, жгучие болив ногах, судороги, паралич;
б) себорею, выпадениеволос, поражениеслизистыхоболочек, нарушениесумеречногозрения, катаракту;
в) спру-подобныенарушения(неоформленный, обильный стулсо зловоннымгнилостнымзапахом, в фекалияхостатки неперевареннойпищи).
2. Гипотрофия, гипохромнаяили гиперхромнаяанемии.
3. Острая гипоксия(острая сердечнаянедостаточность, пневмонии, обезвоживание, шок).
4. Дисбактериоз(витамин В2синтезируетсяи сам необходимдля жизнедеятельностинормальнойкишечной флоры).
5. Больные сжелтухой, подвергшиесяфототерапии(так как синийсвет разрушаетрибофлавин).
Витамин В3
Фармакодинамика.Витамин В3(витамин РР, никотиноваякислота) входитв составникотинамидадениндинуклеотида(НАД) и никотинамидадениндинуклеотидафосфата (НАДФ), которые являютсякоферментаминесколькихсот дегидрогеназ, участвующихв дыхании тканейи метаболическихпроцессах. Овлиянии никотиновойкислоты наобмен липидовсм. в Главе VII«Гиполипидемическиесредства».
Фармакологическиеэффекты:
1. Регулируеттканевое дыхание: синтез белков, жиров; распадгликогена.
2. Обеспечиваетпереход транс-формыретинола вцис-форму, котораяидет на синтезродопсина.
3. Повышаетактивностьфибринолитическойсистемы и уменьшаетагрегациютромбоцитов(за счет уменьшенияобразованиятромбоксанаА2).
4. Способствуетосвобождениюгистамина иактивациисистемы кининов.
5. Уменьшаетсинтез липопротеидовочень низкойплотности иувеличиваетвключениехолестеринав липопротеидывысокой плотности.
6. Стимулируетобразованиеретикулоцитови нормохромныхэритроцитов.
Фармакокинетика.Витамин В3и его амид(никотинамид)вводят парентеральнои назначаютвнутрь. Онихорошо всасываютсяв нижней частижелудка и всамых верхнихотделах двенадцатиперстнойкишки. Процесстранспортировкиданной кислотыиз желудочно-кишечноготракта в кровьможет бытьнарушен привоспалениислизистойоболочки идругой патологиикишечника.
Биотрансформацияосуществляетсяв печени. Приэтом образуютсяследующиеметаболиты:N-метилникотинамид, метилпиридонкарбоксамиды, эфир с глюкуроновойкислотой икомплексноесоединениес глицином. Нов основномэлиминацияникотиновойкислоты происходитс мочой в неизмененномвиде.
Необходимоотметить, чтоникотиноваякислота можетсинтезироватьсяпеченью иэритроцитамииз аминокислотытриптофан приобязательномучастии витаминовВ2 и В6. Поэтомуее не считают«настоящим»витамином.
Взаимодействие.Никотиновуюкислоту хорошосочетать соспазмолитическимии фибринолитическимисредствами.Существуютдаже готовыекомбинациитаких препаратов:никошпан, никоверин, нигоксин, ксантиноланикотинат идругие. ВитаминВ3 синергиднокомбинируетсяс другимиантигипоксантами, антиатеросклеротическимии анаболическимисредствами.Однако его неследует вводитьв одном шприцес другимилекарствами, так как, являяськислотой, онменяет их активностьи физико-химическиесвойства. Приодновременномназначениисеквестрантовжелчных кисолт(холестирамина, холестиполаи других) сникотиновойкислотой, всасываниепоследней изкишечникауменьшается, поэтому междуих приемаминеобходиминтервал в1,5—2 ч. Никотиноваякислота потенцируетотрицательноедействие этанолана печень (убольных алкоголизмомвозможен делирий)и уменьшаетсахароснижающийэффект антидиабетическихпрепаратов.
Нежелательныеэффекты. Многиеосложненияявляются результатомосвобождениягистамина иактивациисистемы кининов: падение артериальногодавления, головокружение, покраснениекожи, крапивница, кожный зуд, увеличениесекреции желудочногосока, сильноежжение примочеиспускании.Следует подчеркнуть, что никотинамидвышеназванныхэффектов невызывает.
При длительномпримененииили при передозировкевитамина В3возможны диарея, анорексия, рвота, гипергликемия, гиперуринемия, ульцерацияслизистойжелудка, нарушенияфункции печени, мерцательнаяаритмия.
Показания кприменению.ВыявлениюгиповитаминозаВ3 помогаетопределениеотношения егометаболитаN-метилникотинамидак креатининув моче. В нормеоно должно бытьбольше 0,5 мгметаболитана 1 г креатинина.
1.Пеллагра —симптомокомплексвключающий:
а) нарушенияфункции ЦНС: тоска, лень, онемение, беганиемурашек, слабость, анорексия, дрожание, неврозы, нарушениепамяти. Через2—3 года появляютсяслуховые иобонятельныегаллюцинации, эпилептиформныеприпадки, деменция;
б) диарея илиатоническиезапоры, метеоризм, рвота;
в) дерматит(гиперемия, сухость, шелушение), глоссит («лакированный»со сглаженнымисосочками язык,«черный» язык), афтозный илиязвенный стоматит.
2. Атеросклероз(никотиновуюкислоту назначаютв очень большихдозах— от 3 до9 г/сут. Подробносм. Главу VII«Гиполипидемическиесредства».
3. Облитерирующийэндоартерит, болезнь Рейно, мигрень, спазмыжелче- и мочевыводящихпутей и т. п.(никотинамид— не применяют).
4. Тромбозы.
5. Болезнь Хартнупа— наследственноезаболевание, связанное снарушениемвсасыванияи проникновенияв ткани триптофана.В результатевозникаетнедостатокданной аминокислотыв организмеи нарушаетсяобразованиеиз нее никотиновойкислоты.
ВитаминB5
Фармакодинамика.Витаминb5(пантотеноваякислота) входитв состав коэнзима-А, который транспортируетацетат и другиеацильные группы, необходимыедля синтезажирных кислот, фосфолипидов, холестерина, стероидов, ацетилхолинаи т.д.
Фармакологическиеэффекты:
1. Регулируетжировой и другиевиды обмена.
2. Обеспечиваетнормальнуюструктуруклеточныхмембран.
3. Способствуетпередаче нервныхимпульсов вхолинергическихсинапсах.
4. Регулируетсинтез глюкокортикоидов, половых гормонови минералокортикоидов.
Фармакокинетика.Препарат вводятвнутримышечнои назначаютчерез рот. Онхорошо всасывается, и, попав в кровь, проникает вразные ткани, создавая наибольшиеконцентрациив печени, надпочечниках, сердце и почках.
Биотрансформациине подвергается.Однако витаминВ5 можетсинтезироватьсяв печени изпантоевойкислоты ибета-аланинав присутствиивитамина В6.
Пантотеноваякислота выводитсяв неизмененномвиде почками(70%) и печенью(30%).
Взаимодействие.Пантотеноваякислота хорошосочетаетсяс прозериноми препаратамикальция у больныхс атонией кишечникаи мочевогопузыря, а такжес противовоспалительнымии противоаллергическимисредствами.
Нежелательныеэффекты возникаютредко (тошнота, рвота, изжога), быстро исчезаюти не требуютотмены препарата.
Показания кприменению.С целью выявлениягиповитаминозаb5определяютего уровеньв плазме крови:у новорожденныхего нормальноесодержаниеколеблетсяот 40,5 до 63 нмоль/л;у детей от 1 до2 лет — 18 нмоль/л;у детей старше2 лет — 12,1—14,4 нмоль/л.Гиповитаминозпантотеновойкислоты возникаетредко.
С лечебнойцелью пантотеновуюкислоту назначаютпри жировомперерождениипечени, апатии, слабости, нарушениинервно-мышечнойпередачи, ослабленииперистальтикигладко-мышечныхорганов, полиневритахи параличах.
Витамин В6
Это группасостоит из 3взаимопревращающихсядруг в другав печени веществ:пиридоксин, пиридоксалъи пиридоксамин.
Фармакодинамика.Витамин В6входит в составмногих ферментов, участвующихв регуляциибелкового идругих видовобмена. Онспособствуеттранспортуаминокислотиз кишечникав кровь и изкровеносногорусла в ткани; активируетпроцессыпереаминирования, дезаминированияи декарбоксилированияаминокислот.
Это все оченьважные процессы.Например, придекарбокси-лированииглютаминовойкислоты (стимулирующегофактора в ЦНС), она превращаетсяв гаммааминомаслянуюкислоту (тормозныймедиатор вЦНС); обменаминокислотытриптофанвитамином В6направляетсяпо серотониновому(тормозноймедиатор вЦНС), а не покинурениновомупути (многиекинуренины— хинолиноваякислота и др.являются факторами, повышающимивозбудимостьЦНС); аминокислотатирозин превращаетсяв дофамин инорадреналин; и т.д.
В процесседезаминированияаминокислотобразуютсяпировиноградная, альфа-кетоглутароваяи щавелевоуксуснаякислоты, а изних ацетилкоэнзимА, ключевойпродукт в циклеКребса.
Витамин В6стимулируетсинтез: сидерофилина, белка транспортирующегожелезо в крови; пуриновых ипиримидиновых
Фармакологическиеэффекты:
1. Регулируетбелковый идругие видыобмена.
2. Регулируетсвязываниежелеза сидерофилиномв крови и егодоставку вкостный мозги другие ткани.
3. РегулируетвозбудимостьЦНС.
Фармакокинетика.Пиридоксини пиридоксальфосфатвводят подкожно, внутримышечнои внутривенноили назначаютвнутрь. Онихорошо всасываются, проникают вовсе ткани. Впечени происходитвзаимопревращениетрех веществ, входящих вгруппу витаминаВ6: пиридоксин— пиридоксаль— пиридоксамин.Последние дваподвергаютсяфосфорилированию.Самым активнымвеществомявляетсяпиридоксаль-5-фосфат.В дальнейшемвсе 3 веществапревращаютсяв пиридоксовуюкислоту, котораявыводится смочой.
Взаимодействие.При лечениитуберкулезаГИНК и ее производнымиобязательнонадо назначатьвитамин В6для предупреждениянарушенийфункции ЦНС, так как названныепрепаратыобразуют неактивныекомплексы сданным витамином.Причем на 1 гвведенногов организм ГИНКнадо назначать0,1 г витаминаВ6.
Пиридоксинхорошо комбинируетсяс сердечнымигликозидами, так как онспособствуетсинтезу сократительныхбелков в миокарде.
Его нельзясмешивать водном шприцес растворамитиамина илицианокобаламина, в порошке саскорбиновойи никотиновойкислотами(физико-химическоевзаимодействие).
Нежелательныеэффекты:
онемение, появление чувства сдавления в конечностях — симптом «чулок» и «перчаток»;
аллергические реакции: кожный зуд, сыпь;
повышение кислотности желудочного сока;
снижение лактации (иногда это используют как лечебный эффект);
редко судороги (возникают только при быстром внутривенном введении).
Показания кприменению.
Критерии выявлениягиповитаминозаВ6:
1. Положительнаяреакция (зеленоеокрашивание)мочи с хлорнымжелезом указываетна наличиексантуреновойкислоты (одногоиз кинуренинов).
2. Определениеактивностиглутаматоксалацетаттрансаминазыв эритроцитах.При недостаточностивитамина активностьфермента низка, добавление(в пробирке)пиридоксинаповышает еев 1,7—1,9 раза. Принормальномуровне пиридоксинав организмедобавлениевитаминанезначительно(в 1,2-1,3 раза) увеличиваетактивностьфермента.
Витамин В6назначают:
беременным с ранним токсикозом;
новорожденным (с сухостью и шелушением кожных покровов, гипотрофией, гипохромной микроцитарной анемией, со сниженной резистентностью к инфекциям, повышенной возбудимостью, фебрильными судорогами);
больным с сердечной недостаточностью;
для стимуляции синтетической и обезвреживающей активности печени (лечение гепатитов, холециститов);
больным с гипохромной анемией;
новорожденным с врожденным пиридоксинзависимым судорожным синдромом (нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в гаммааминомасляную кислоту). У таких детей тонико-клонические судороги возникают через 2—4 ч после рождения. Обычные противосудорожные средства неэффективны!
Витамин В12
Фармакодинамика.Витамин В12(цианокобаламин)в организмепревращаетсяв кофакторкобамамид(диметилбензимидазолилдезоксиаденозил, ДБК), которыйвходит в составразличныхвосстанавливающихферментов(редуктаз). Редуктазывосстанавливаютфолиевую кислотудо тетрагидрофолиевой, последняяактивируетделение клеток.Комбамамиднеобходим дляобразованиядезоксирибозы, а, следовательно, ДНК и нуклеопротеидов.Восстанавливающиеферменты сохраняютактивностьсульфгидрильныхгрупп в различныхбелках и ферментах, например, вкоэнзиме А, глутатионе.Вышеназванныемеханизмыактивируютпроцессынормобластногокроветворенияи регенерациитканей, предупреждаютгемолиз эритроцитов, нормализуютобмен веществ.
Кобамамиднеобходим дляпревращенияметилмалоновойкислоты в янтарную, которая входитв состав липиднойчасти миелина; а также длятрансформациигомоцистеинав метионин.Последнийявляется донаторомметильныхгрупп, идущихна синтезлипотропногофактора (холина), ацетилхолинаи т.п.
Фармакологическиеэффекты:
1. Нормализуетпроцессы деленияэритроцитовпо нормобласгическомупути.
2. Предупреждаетгемолиз эритроцитовпри перницинознойанемии.
3. Обеспечиваетмиелинизациюнервных волокон.
4. Препятствуетжировому перерождениюклеток и тканейпаренхиматозныхорганов.
Фармакокинетика.Цианокобаламини его кофактор— кобамамид(ДБК) вводятпарентерально(внутримышечно, внутривенно).Кобамамидназначают ивнутрь. Для егоусвоения необходимспециальныймукопротеин(«внутреннийфактор Касла»), синтезируемыйобкладочнымиклетками слизистойоболочки желудка.Этот мукопротеинзащищает кобамамидот использованияего микроорганизмамикишечника.Всасываниепроисходитпассивно иактивно, приучастии специальныхбелков-транспортеровв гонкой кишке.
В крови ДБКсвязываетсясо специальнымибелками —транскобаламинами, которые транспортируютего в ткани.Кобамамидпроникает черезгематоэнцефалическийбарьер значительнолучше, чемцианокобаламин.НакапливаетсявитаминB12 преимущественнов печени, с желчьюпоступает вкишечник иснова всасывается.Процесс энтерогепатическойциркуляциипрепаратанарушаетсяпри заболеванияхкишечника, особенно выражениепри дифилоботриозе, так как широкийлентец самявляется активнымпотребителемданного витамина.
Экскрециявитамина B12происходитпреимущественнопочками внеизмененномвиде.
Взаимодействие.Не рекомендуетсясовместноевведение (водном шприце)раствороввитаминов B12иB1,В6, так каксодержащийсяв молекулецианокобаламинаион кобальтаспособствуетих разрушению.Следует такжеучитывать, чтовитамин B12может усилитьаллергическиереакции, вызванныевитамином B1.
Нельзя сочетатьцианокобаламинс препаратами, повышающимисвертываниекрови.
Нежелательныеэффекты: повышениесвертываниякрови, тахикардия, боли в областисердца, аллергическиереакции, повышениевозбудимостиЦ НС.
Показания кприменению.
Критерии выявлениягиповитаминозаB12:
1) снижение уровнявитамина B12в сывороткекрови ниже 100пг/мл;
2) увеличениевыведения смочой метилмалоновой(более 3 мг/сут)и пропионовой(более 500 мг/сут)кислот;
3) увеличениеколичествагиперсегментированныхнейтрофилов, которые являютсяпредвестникаминарушениягемограммы(мегалобластнаяанемия).
Основныепоказания:
— мегалобластнаяанемия (Аддисона—Бирмера);
— гипотрофия;
— радикулиты, дегенеративныеизменения вЦНС (в последнемслучае препаратвыбора — кобамамид);
— гипохромнаяи гипопластическаяанемии;
— жировая дистрофияпечени.
При использованиивитаминаB12 необходимосистематическипроводитьанализ крови.В случае появлениятенденции кразвитию эритро-и лейкоцитоза— дозу препаратауменьшают иливременно прекращаютлечение.
Витамин ВС
Витамин Вс{фолиеваякислота), синтезируемыймикрофлоройкишечника исодержащийсяв растениях, яичном желтке, печени и т. п., состоит изследующихкомпонентов: ксантоптерина, пара-аминобензойнойкислоты (ПАБК)и нескольких(2—3) остатковглутаминовойкислоты.
Фармакодинамика.Фолиевая кислотав организме(преимущественнов печени) вприсутствиивитаминов B12, С и Н (биотина)восстанавливаетсядо тетрагидрофолиевой(фолеиновой, фолиниевой, фолиновой)кислоты, котораяявляется кофакторомряда ферментов, участвующихв транспортеодноуглеродныхостатков (метильнойгруппы, формила, оксиметила, метилена идр.). Последниенеобходимыдля синтезауглеродногоскелета пуриновыхи пиримидиновыхоснований(главных компонентовнуклеиновыхкислот), белков, отдельныхаминокислот.В результатеактивируютсяделение клетоки регенеративныепроцессы.
Фармакологическиеэффекты:
1. Стимулируетэритропоэз, лейкопоэз, тромбоцитопоэз.
2. Способствуеттрофике и регенерацииповрежденныхтканей. Фармакокинетика.Синтетическаяфолиевая кислотаимеет толькоодин остатокглутаминовойкислоты, чтообеспечиваетее быстроевсасываниеиз желудочно-кишечноготракта. Фолиеваякислота, содержащаясяв пище, а такжесинтезируемаямикрофлорой, усваиваетсятолько послеотщепления«лишних» остатков
глутаматапод влияниемкишечной конъюгазы.Активностьэтого ферментасущественноснижена у больныхспру, у алкоголиков.Витамин Вспопадает вкровь уже через30 мин после егоприема внутрьи очень быстроуходит в разныеткани, но преимущественнов печень и ликвор.Небольшая частьпринятой фолиевойкислоты подвергаетсябиотрансформации.Элиминацияпрепаратаосуществляетсяглавным образомпочками внеизмененномвиде.
Взаимодействие.Витамин ВСчасто комбинируютс витаминамиB12, С, В2, В6, атакже с препаратамижелеза длялечения анемий.Однако их нельзявводить в одномшприце.
Фолиевую кислотунельзя назначатьодновременнос дифенилгидантоином(дифенином) идругимипротивоэпилептическимисредствами, так как ониобразуют с нейневсасывающиесякомплексы.
При использованииантифолиевыхпрепаратов(метотрексата, триметопримаи др.) необходимокомпенсироватьвозникающийдефицит фолиевойкислоты. Приэтом препаратомвыбора служиткальция фолинат(лейковорин),активная формавитамина ВС.
Нежелательныеэффекты:
— диспепсическиеявления;
— высокие дозымогут вызватьбессонницу, а у людей сповышеннойвозбудимостьюЦНС — даже судороги(результатбольшего образованияглутаминовойкислоты изгистидина подвлиянием фолиевойкислоты; крометого, фолиеваякислота, подобнопикротоксину, блокируетпресинаптическоеторможениепередачи возбуждающихимпульсов);
— нарушениефункции почекза счет возникновениягипертрофиии гиперплазииэпителия канальцевпочек;
— новообразования(особую осторожностьследует соблюдатьпри назначениивитамина ВСпожилым людями людям, имеющимпредрасположенностьк онкологическимзаболеваниям).
Показания кприменению.
КритериигиповитаминозаВС:
1) содержаниевитамина всыворотке кровименее 3 нг/млили в эритроцитахменее 140 нг/мл;
2) положительнаягистидиноваяпроба: гистидинв дозе 200— 300 мг/кг(не более 15 г)назначают черезрот; в организмеон превращаетсяв урокановую, а затем в глутаминовуюкислоты, принедостаткефолиевой кислотывыведение смочой урокановойкислоты увеличено, а глутаминовой— снижено;
3) изменениелейкоцитарнойформулы: увеличениедоли (с 5 до 10%)нейтрофиловс гиперсегментарнымиядрами (более4 долек), появлениемегалобластическихизменений имакроцитозаэритроцитов.
Основныепоказания:
— макроцитарная, мегалобластная, гипохромнаяи гипопластическаяанемии;
— лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
— гипотрофия, замедлениероста ребенка, нарушениесозреванияЦНС;
— энтериты, дефекты слизистыхоболочек (губ, полости рта)и кожи (опрелости);
— плохо заживающиераны.