Реферат: Несовместимость в лекарственных формах

Тема:

Несовместимость в лекарственных формах


ЗМІСТ


ВСТУП 4

РОЗДІЛ 1. ТЕОРЕТИЧНІ ПОНЯТТЯ НЕСУМІСТНОСТІ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ 6

1.1. Визначення поняття “несумістність” 6

1.2. Фізичні несумісності в лікарських формах 9

1.3. Хімічна несумісність в лікарських формах 15

1.4. Фармакологічна несумісність в лікарських формах 19

РОЗДІЛ 2. ОСНОВНІ НАПРЯМКИ ВИРІШЕННЯ ПРОБЛЕМИ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ НЕСУМІСТНОСТЕЙ 22

2.1. Шляхи введення лікарської речовини в організм 22

2.2. Фактори, що впливають на дію лікарських речовин 31

2.3. Способи усунення фармацевтичних несумісностей 38

ВИСНОВОК 41

^ СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 43



ВСТУП

Для створення лікарської форми практично у всіх випадках необхідне застосування тієї чи іншої допоміжної речовини.

Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При готуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, солюбілізаторів, стабілізаторів, основ, ПАР, загущувачів, емульгаторів, консервантів, коригентів, барвників і т.д.

До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, олія какао, тальк, бентоніти, аеросил, парафін, пшеничне борошно, поліетиленоксиди, різні похідні целюлози й ін.

Більш того, завдяки успіхам синтетичної хімії і ліковедення створені препарати гормонального або аналогічного типу дії. Разові дози таких препаратів складають міліграми чи навіть частки міліграмів, а це приводить до необхідності обов'язкового використання допоміжних речовин у лікарській формі і підсилює їхня роль у фармакокінетиці лікарської речовини.

Актуальність теми: Сучасний арсенал лікарських і допоміжних речовин та різноманітність їх поєднання можуть стати причинами появи в екстемпоральній рецептурі аптек складних прописів, що представляють собою несумісні композиції. Виписуючи рецепт лікар, перш за все ставить за мету забезпечити високий терапевтичний ефект і не завжди враховує можливість хімічної чи фізико-хімічної взаємодії прописаних речовин, що призводить до несумісності. При готуванні ЛФ за такими прописами або у процесі їх зберігання можуть змінюватися фізичні, хімічні, технологічні властивості ЛФ, наслідком яких може бути часткова або повна втрата фармакологічної дії лікарської композиції. Тому вивчення даної теми є актуальним як у теоретичному так і в терапевтичному відношенні.

Метою даної роботи є формування теоретичних знань, умінь, обґрунтування і виявлення несумісності в різних лікарських формах, а також виявлення способів усунення несумісності в лікарських формах.

Для досягнення мети були використані такі завдання:

визначення поняття “несумістність”;

класифікацію несумісних сполучень;

причини, що обумовлюють фізичні і фізико-хімічні несумісності;

класифікацію хімічних несумісностей;

характеристику фармакологічних несумісностей;

Способи усунення фармацевтичних несумісностей.

Предметом дослідження - несумісність в лікарських формах.

^ РОЗДІЛ 1. ТЕОРЕТИЧНІ ПОНЯТТЯ НЕСУМІСТНОСТІ В ЛІКАРСЬКИХ ФОРМАХ


1.1. Визначення поняття “несумістність”

Серед чинників, що впливають на дію лікарських речовин, певне значення має лікарська форма (розчини, таблетки, свічки, мазі тощо), що може суттєво відбиватися на дії активної речовини, яка створюється за допомогою різних допоміжних, коригуючих і формоутворювальних речовин. Слід враховувати, що ці речовини можуть впливати на характер взаємодії лікарського засобу й організму: вступати в реакцію з лікарськими інгредієнтами, змінюючи їх активність, порушувати процеси транспортування (абсорбції, всмоктування) і розподілу діючих речовин в організмі та їх виведення (елімінацію).[13,253].

Інколи лікарські речовини вміщують у капсули, з яких вони повільно вивільняються, що забезпечує поступову і тривалу терапевтичну дію, а також захищає лікарську речовину від руйнівної дії хлоро-водневої (соляної) кислоти і ферментів шлунка.

Особливі лікарські форми використовують, щоб запобігти небажаним ефектам з боку лікарської речовини. Наприклад, препарати заліза приймають у капсулах або драже з покриттям, щоб уникнути взаємодії заліза з сірководнем у ротовій порожнині і запобігти утворенню сульфіду заліза й осіданню його на емалі зубів (забарвлення емалі в чорний колір).[8,125].

Останнім часом розроблено нові лікарські форми (мікрокапсули, мікродраже та ін.), які забезпечують рівномірний і тривалий терапевтичний ефект. Наприклад, сустак є мікрокапсульованою формою нітрогліцерину, яка сприяє подовженню його ефекту. Захисні оболонки, що використовують для виготовлення цих форм, підібрані таким чином, щоб активна речовина вивільнювалася в різних ділянках травного каналу. Такі лікарські форми маскують неприємний смак лікарської речовини, забезпечують належну тривалість ефекту, можливість поєднання несумісних компонентів, збереження їх стабільності у разі чутливості до вологи, світла та інших чинників.

Несумісність лікарських речовин в організмі прийнято називати збірним терміном «фармакологічна несумісність». Частина взаємодій лікарських речовин один з одним у порожнинах шлунково-кишкового каналу виникає за фізичним та хімічним закономірностям, аналогічним таким поза організмом. До цього розділу несумісності можуть бути віднесені взаємодії лікарських засобів з складовими частинами їжі, а також з травними соками при прийомі лікарських засобів після їжі.[12,254].

Між лікарськими речовинами і основами таких лікарських форм, як мазі, пасти, супозиторії тощо, існують складні взаємозв'язки. У деяких випадках основа втрачає свою індиферентність і перетворюється на важливу складову частину лікарської форми, що значною мірою визначає ефект лікарського засобу.

Комбіноване застосування лікарських речовин може кількісно чи якісно змінювати кінцевий ефект внаслідок несумісності цих речовин. При цьому лікувального ефекту або немає, або він ослаблений, чи спотворений; можливе також посилення токсичних ефектів.

Несумісними називаються такі поєднання інгредієнтів в одній лікарській формі, в яких внаслідок взаємодії між компонентами або в результаті фізичних властивостей і впливу зовнішнього середовища змінюються фізичні, хімічні і технологічні властивості лікарських засобів і фармакологічна дія на організм.

Розрізняють фармацевтичну і фармакологічну несумісність лікарських речовин.[13,325].

Причиною фармацевтичної несумісності може бути фізична, хімічна або фізико-хімічна взаємодія речовин у процесі виготовлення і зберігання лікарських форм.

Відносно процесів, що приводять до несумісностей, їх розділяють на три групи.

Фізичні або фізико-хімічні;

Хімічні;

Фармакологічні.

Фізична несумісність - це нерозчинність, зміна агрегатного стану та інші перетворення продуктів взаємодії. У результаті змінюються зовнішній вигляд і лікувальні властивості препарату, порушується дозування. Найчастіше нерозчинність спостерігається при виготовленні рідких лікарських форм, адсожщія - твердих (іноді рідких), зміна агрегатного стану, наприклад утворення евтектичних (взаєморозплавлюючих) твердих сумішей, залежить від фізичних властивостей компонентів суміші (температури плавлення, кріоскопічних констант тощо).[2,24].

Хімічна несумісність є наслідком хімічних реакцій лікарських речовин. Вона нерідко призводить до втрати лікувальних властивостей препарату, спотворення ефекту або розвитку токсичної дії внаслідок утворення нерозчинних продуктів хімічних реакцій або нових сполук, що мають інші властивості. Ці перетворення найчастіше зумовлені реакціями окиснення, відновлення, гідролізу, нейтралізації тощо.[3,75].

Разом з тим хімічну несумісність іноді використовують з лікувальною метою, зокрема в токсикології (антидотна терапія). Наприклад, при отруєнні кислотами застосовують слабкі розчини лугів.

Фармакологічна несумісність може виявлятися на рівні транспорту, розподілу, біотрансформації та виведення лікарських речовин - фармакокінетична несумісність або на рівні специфічного ефекту - фармакодинамічна несумісність.[2,57].

Фармакологічна несумісність може бути прямою, або істинною (наприклад, при взаємодії мускарину й атропіну, які діють прямо протилежно на м-холінорецептори: перший збуджує, другий - пригнічує), і непрямою (наприклад, стрихнін у токсичних дозах пригнічує активність вставних невронів передніх рогів спинного мозку з розвитком тонічних судом; цей ефект блокується м'язовими релаксантами, зокрема дитиліном, який блокує проведення нервових імпульсів на рівні нервово-м'язових синапсів).

Вивчення механізмів взаємодії лікарських речовин є одним із шляхів підвищення ефективності фармакотерапії і профілактики її ускладнень.

^ 1.2. Фізичні несумісності в лікарських формах

Фізичні несумісності – це несумісності, при яких відбувається зміна тільки фізичного стану лікарських речовин, що входять у препарат. Причини фізичних несумісностей можуть бути[11,130]:

1. Вплив світла;

2. Вплив високих і низьких температур;

3. Нерозчинність лікарських речовин або погіршення умов їх розчинності.

4. Незмішуваність інгредієнтів;

5. Коагуляція колоїдних систем;

6. Відволожування і розплавлення складних порошків.

7. Адсорбція лікарських речовин;

8. Розшарування емульсій;

9. Легкість інгредієнтів.

У багатьох випадках, використовуючи раціональні технологічні прийоми при виготовленні лікарських препаратів, можна запобігти вказаних процесів. Наприклад, враховуючи, що відволоження порошків відбувається при певній вологості повітря, провізор (фармацевт) повинен вибрати відповідну упаковку, оформити лікарський препарат попереджувальними етикетками і попередити хворого про умови зберігання. Роздільним змішуванням речовин, спроможних утворювати евтектичні суміші з іншими інгредієнтами, прописаними в більших кількостях, вдається попередити агрегативну зміну лікарської форми. Замінивши розчинник або змінивши його кількість (за згодою лікаря), можна попередити розшарування лікарської системи або покращити умови розчинення (змішування) її складових компонентів.[8,135].

У деяких випадках необхідно рекомендувати лікарю виключити або замінити в прописі один із інгредієнтів, який не дозволяє приготувати лікарську форму відповідної якості. Якщо виключена речовина відноситься до списків А і Б, лікар повинен виписати новий рецепт.

Незмішуваність інгредієнтів зустрічається в рідких лікарських формах, мазях, рідше – в пілюлях і супозиторіях. Найчастіше вони мають місце при поєднанні водних розчинів з гідрофобними рідинами. При змішуванні лікарських речовин необхідно враховувати, що гліцерин не змішується з оліями і риб'ячим жиром; дьоготь і нафталанська нафта — з водою і спиртом (проте невеликі кількості водних рідин можна змішати з допомогою ланоліну); рицинова олія — з вазеліном, парафіном та іншими нафтопродуктами і етиловим спиртом, концентрація якого менша 90 % (пропис буде раціональним, якщо лікар замість вазеліну пропише невелику кількість безводного ланоліну); з нафтопродуктами не змішуються також речовини, що утворюють між собою евтектичну суміш.[4,112].

В багатьох випадках все ж вдається прописи цього типу зробити раціональними. За згодою лікаря можна замінити розчинник або змінити його кількість, що вплине на розчинність інгредієнтів або усуне розшарування рідин при їх змішуванні; замінити лікарську форму, або виключити з пропису інгредієнт, який викликає утруднення, виписавши його на окремому рецептурному бланку.

До цієї групи належать прописи, в яких неправильно підібраний розчинник або ж перевищена межа розчинності лікарської речовини у прописаній кількості розчинника. Випадки перевищення межі розчинності часто зустрічаються при приготуванні крапель як очних, так і іншого призначення. Оскільки це порівняно висококонцентровані розчини речовин, то особливо важко знати межі їх розчинності.

Нерозчинність лікарських речовин у рідких середовищах розглядають як несумісність у таких випадках:

а) в осаді є отруйні та сильнодіючі речовини;

б) при приготуванні утворюється грубодисперсна завись або осад, який прилипає до стінок і дна флакона, і неможливе точне дозування препарату.

Якщо ж осад легко ресуспендується та дозується, не подразнює, не отруйний, то має місце фармацевтична суспензія, що підлягає приготуванню і відпуску хворому.[6,130].

Розшарування емульсій може відбутися під впливом солей важких металів, лугів, кислот та інших сильних електролітів і спиртових розчинів. Різка зміна температури так само призводить до розшарування емульсії.

Коагуляція колоїдних розчинів і розчини високомолекулярних сполук (ВМС) відбувається під впливом різних факторів (старіння колоїдів, гідролізу та дії електролітів). При зливанні двох колоїдних розчинів, частки яких мають різний заряд, може також руйнуватися колоїдна система. У фармацевтичній практиці найчастіше трапляється висолювання колоїдних розчинів (протарголу, коларголу, іхтіолу) під впливом електролітів.

Коагуляція ВМС спостерігається при додаванні електролітів або спирту до розчинів слизів, камедей, білкових речовин, крохмального клейстеру і т.д. Тому електроліти в цих випадках вводяться у вигляді розбавлених розчинів, а спиртові рідини додаються в останню чергу.[13,454].

Відволоження і втрата складними порошками сипучості відбувається внаслідок:

підвищення вологості суміші, особливо при наявності в пропису лужних або лужнореагуючих речовин, за рахунок адсорбції водяної пари з повітря;

утворення евтектик;

утворення молекулярних сполук (найчастіше в порошках з антипірином);

виділення кристалізаційної води при сполученні в порошках кристалічних форм препаратів.[11,141].

Так, наприклад, чистий натрію хлорид не гігроскопічний, а при вмісті незначного домішку солей кальцію або магнію дуже швидко зволожується. Калію і натрію бромід, взяті окремо, не зволожуються на повітрі, а суміш – розпливається.

До гігроскопічних речовин і препаратів належать солі алкалоїдів, глікозиди, антибіотики, ферменти, органопрепарати, сухі екстракти, гідролізуючі речовини, солі азотної, азотистої, фосфорної кислот та ін.

На відволожування складних порошків впливають: кількісні співвідношення інгредієнтів, характер їх змішування, вологість вихідних інгредієнтів, тривалість перемішування і ступінь їх подрібнення, відносна вологість повітря приміщення, в якому готується лікарський препарат, тривалість зберігання порошків, тип упаковки та інші фактори. Із перелічених факторів найсуттєвіше впливає відносна вологість повітря в приміщенні.[1,75].

Більшість сумішей, які відволожуються, втрачає сипучість і відволожується при відносній вологості повітря 50-60% і вище. При відносній вологості 30-40% і менше багато сумішей порошкоподібних речовин залишаються сипучими.

Таблиця 1

Вплив відносної вологості повітря на відволожування порошків

Суміші, які відволожуються при відносній вологості

До 50-55%

Понад 70%

Гексаметилентетрамін + натрію саліцилат

Анальгін + антипірин

Глюкоза + гексаметилентетрамін

Кислота аскорбінова + кислота нікотинова

Глюкоза + еуфілін

Кислота нікотинова + еуфілін

Калію бромід + натрію гідрокарбонат

Кислота нікотинова + натрію гідрокарбонат

Кислота аскорбінова + гексаметилентетрамін




Кислота аскорбінова + еуфілін




Кислота аскорбінова + натрію гідрокарбонат




Кислота саліцилова + анальгін




Кислота саліцилова + гексаметилентетрамін




Кислота саліцилова + натрію саліцилат





Суміші, що відволожуються, відпускають у навощених, парафінованих або пергаментних капсулах. За погодженням лікаря інгредієнти можна відпустити окремо.

Таблиця 2

Перелік лікарських речовин, які у вигляді порошків відпускаються у навощених капсулах

Амонію хлорид

Йодоформ

Натрію тетраборат

Анальгін

Калію бромід

Панкреатин

Барбаміл

Калію йодид

Папаверину гідрохлорид

Бромкамфора

Калію хлорид

Пахікарпіну гідройодид

Гексаметилентетрамін

Кальцію лактат

Піридоксину гідрохлорид

Глюкоза

Кислота аскорбінова

Рибофлавін

Дибазол

Кислота ацетилсаліцилова

Сергозин

Димедрол

Кислота нікотинова

Сірка осаджена

Еуфілін

Кислота лимонна

Совкаїн

Екстракт беладонни сухий

Кислота фолієва

Спазмолітин

Екстракт крушини сухий

Кодеїн

Теобромін

Екстракт ревеня сухий

Кофеїн

Теофілін

Екстракт солодкового кореня

Ксероформ

Тропацин

Етамінал-натрій

Метіонін

Хініну гідрохлорид

Етилморфіну гідрохлорид

Мофіну гідрохлорид

Хлоралгідрат

Залізо відновлене

Натрію бромід

Фенілсаліцилат

Заліза лактат

Натрію нітрит

Фтивазид

Йод

Натрію сульфат





Еуфілін – це подвійна сіль теофіліну з етилендіаміном, гігроскопічний і при змішуванні з солями алкалоїдів, димедролом, дибазолом, спазмолітином, кислотою аскорбіновою утворює суміші, які відволожуються або розпливаються. Тому еуфілін слід відпускати окремо.[13,460].

Втрата сипучості порошками може відбуватися за рахунок утворення евтектики, яка характеризується тим, що вона більш низько плавка, ніж близькі за складом до неї сплави даних компонентів.

Видалення кристалізаційної води. При змішуванні деяких лікарських речовин, які містять кристалізаційну воду, руйнуються кристалізаційні гратки, утворюються нові речовини, що не містять або містять у меншій кількості кристалізаційну воду. Виділяється вода, суміш відволожується.

З метою усунення несумісності в порошкових сумішах використовують такі технологічні прийоми:

1. Виділення з лікарської форми одного із взаємодіючих компонентів (крім лікарських речовин списку А та Б), виписавши його на окремому рецептурному бланку.

2. Заміна за погодженням з лікарем реакційноздатного компонента його фармакологічним аналогом.

3. Введення в суміш допоміжних речовин – вологорегуляторів, мета яких адсорбувати вологу. Це глинисті мінерали, аеросил, магнію карбонат, крохмаль підсушений. Кількість і вид вологорегулятора підбирають експериментально з врахуванням сумісності інгредієнтів. Найбільш часто використовують аеросил. Додавання 0,02-0,03 г його на один порошок збільшує термін зберігання окремих сумішей в 3-10 разів. Аеросил не взаємодіє лікарських речовин, не впливає на швидкість і повноту їх дифузії. При вологості 70-80% і нижче використовуючи аеросил вдається запобігти відволожуванню навіть солей алкалоїдів з еуфіліном.

4. Фракційне підсушування.

5. Підсушування кристалогідратів перед приготуванням порошків.

6. Підбір пакувального матеріалу.

Явища адсорбції найчастіше відбуваються в порошках, суспензіях, пілюлях. Адсорбція може спостерігатися при виділенні в мікстурах неотруйних осадів, які на своїй поверхні можуть адсорбувати цінні лікарські речовини, що входять до складу мікстури. Це особливо небезпечно, коли до складу ліків входять отруйні або сильнодіючі речовини.[6,150].

Як адсорбенти можуть бути високодисперсні речовини, які не розчиняються і не всмоктуються в шлунково-кишковий тракт. Найсильніші адсорбенти – активоване вугілля, кальцію карбонат, гідрат окису алюмінію, бентоніт, у меншій мірі тальк, крохмаль, вісмуту нітрат основний , рослинні порошки та ін. Тому поєднання алкалоїдів, ферментів, деяких антибіотиків, глікозидів та інших лікарські речовини з адсорбентами є нераціональним, бо в результаті адсорбції втрачаються лікувальні властивості прописаних інгредієнтів.

Адсорбція належить до несумісностей, які візуально не проявляються. Основний метод подолання несумісності – виділення адсорбуючої речовини з лікарської форми.

У рідких лікарських формах адсорбентами можуть бути ЛР, які розчиняються в шлунковому соці , але в самому лікарському препараті перебувають у вигляді зависі. До таких речовин належить, наприклад, кальцію карбонат.

^ 1.3. Хімічна несумісність в лікарських формах

В основі хімічної несумісності лежать різної інтенсивності непередбачені хімічні реакції одночасно прописаних лікарських речовин, в результаті яких утворюються речовини неактивні або малоактивні, а часто і отруйні.[11,140].

Класифікувати хімічні несумісності можна двояко:

1. За візуальними ознаками реакцій, що відбуваються: утворення осаду, зміна кольору, зміна запаху лікарських препаратів і виділення газів, зміни, що відбуваються без виділення зовнішніх проявів.

2. За типом хімічної реакції:

окисно-відновні;

обмінного розкладу;

гідролізу;

витіснення;

нейтралізації.

Утворення осадів. Дана група несумісностей є найчастішою і виявляється в рідких лікарських формах.[8,135].

Причини утворення осадів:

осадження алкалоїдів, азотистих основ, серцевих глікозидів, дубильних речовин, похідних барбітурової кислоти, сульфаніламідних препаратів, сполук важких металів, антибіотиків;

витіснення слабких кислот із солей сильнішими основами, реакції окислення-відновлення, нейтралізації, обміну.

1. Осади основ алкалоїдів утворюються при змішуванні солей алкалоїдів з лугами і лужно реагуючими речовинами (вапняна вода, розчин аміаку, нашатирно-анісові краплі, а також натрієві солі сульфаніламідних препаратів, еуфілін, гексаметилентетрамін, барбітал-натрій, натрію і кальцію гліцерофосфат).[12,254].

Солі папаверину, стрихніну, атропіну, скополаміну, наркотину, апоморфіну особливо чутливі до лужного середовища.

Не осаджуються лугами основи кодеїну, кофеїну, пілокарпіну, цитизону, термопсису, бо вони розчиняються у воді. Крім того, не слід кодеїн (сильну основу) поєднувати з діоніном, папаверином, етилморфіном та іншими більш слабкими основами алкалоїдів.

2. Осади танатів та перйодидів алкалоїдів і глікозидів утворюються при поєднанні солей органічних основ, серцевих глікозидів з дубильними речовинами, важкими металами, загальними осадовими реактивами (йод в розчині калію йодиду).

3. Солі азотовмісних основ (новокаїн, совкаїн, дикаїн, текодин, димедрол, промедол, дибазол, прозерин, тіфен, спазмолітин та ін.) при поєднанні з лугами і лужно реагуючими речовинами утворюють осади.

4. Осади утворюються при поєднанні солей слабких кислот (бензойної, саліцилової, парааміносаліцилової та ін.) з сильними кислотами (хлористоводневою, аскорбіновою та ін.).

Солі саліцилової кислоти (натрію саліцилат, фізостигміну саліцилат), а також парааміносаліцилової кислоти (солі натрію і кальцію) розкладаються під впливом сильних кислот, виділяючи саліцилову або парааміносаліцилову кислоту.

5. Нові хімічні сполуки, яких не передбачив лікар, у вигляді осадів можуть утворитися в результаті небажаних реакцій нейтралізації, що проходять в ЛФ, внаслідок чого ЛП втрачає свої лікувальні властивості.

Реакції гідролізу органічних сполук звичайно відбуваються при взаємодії води з простими і складними ефірами, а також з амідами кислот, в результаті чого утворюються неактивні або малоактивні сполуки. До цієї групи речовин належать: серцеві глікозиди, деякі солі алкалоїдів (атропіну сульфат, пілокарпіну гідрохлорид, фізостигміну саліцилат, платифіліну гідротартрат та ін.) і їх синтетичні замінники: новокаїн, дикаїн, тіфен; антибіотики (бензилпеніциліни, левоміцетин, тетраміцин), вітаміни, що містять амідні групи (рибофлавін, фолієва кислота); ефіри карбамінової (фізостигмін, карбахолін, прозерин), фосфорної (гліцерофосфати, лецитин, ціанокобаламін), азотистої і азотної кислот (амілнітрит, нітрогліцерин), саліцилової і бензойної кислот (метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова); ефірні масла, гормональні препарати та ін. Гідролізуватися можуть похідні барбітурової кислоти (барбітал, фенобарбітал), пуринові основи (кофеїн, теобромін, теофілін), сульфаніламіди (стрептоцид, сульфадимезин, фталазол) в кислому середовищі, утворюючи осади вільних амідів кислот.[11,145].

Серцеві глікозиди надзвичайно чутливі до гідролітичної дії кислот, лугів, лужно реагуючих речовин і ферментів. Гідроліз приводить до часткової або повної інактивації.

Окисно-відновні процеси відбуваються в лікарській формі в тому разі, якщо до їх складу вводять речовини з вираженими окисними (срібла нітрат, калію перманганат, перекис водню, натрію нітрит) і відновними властивостями(сірка, танін, рослинні порошки та екстракти, органічні кислоти). В окремих випадках ці прописи можуть бути в лікарських формах, що містять феноли (фенол, резорцин), речовини з фенольними групами (адреналіну гідрохлорид, натрію саліцилат, натрію аміносаліцилат), фізостигміну саліцилат, танін, морфін, дикумарин, пентоксил, новарсенол), деякі вітаміни, антибіотики, новокаїн та ін. Іноді ці процеси відбуваються настільки активно, що можуть спричинити опіки, травми та інші пошкодження, і супроводяться зміною кольору лікарських засобів, а іноді вони проходять без змін зовнішніх ознак лікарської форми. Найчастіше окислення-відновлення спостерігається в рідких лікарських формах, рідше — в мазях, порошках і пілюлях.

Резорцин несумісний з препаратами ртуті, пергідролю. При поєднанні резорцину з амідохлоридом також спостерігається потемніння мазі.

Виділення газоподібних продуктів може проходити при поєднанні сильних кислот з солями слабких летких основ (аміни, гексаметилентетрамін, солі амонію). Рідше виділення газів проходить одночасно з окисно-відновними процесами.[11,130].

Проте не треба вважати всяку взаємодію між лікарськими речовинами небажаною. Зустрічаються прописи, в яких передбачається взаємодія між інгредієнтами, яка приводить до посилення терапевтичного ефекту, наприклад, в проти гнійничковій мазі за прописом Дар'е.

Несумісність лікарських речовин у ряді випадків є відносною, тому що небажана взаємодія між ними може протікати тільки за певних умов. Використовуючи раціональні технологічні прийоми, можна попередити несумісність.

^ 1.4. Фармакологічна несумісність в лікарських формах

Фармакологічна несумісність – це таке поєднання лікарських речовин, яке в одних випадках призводить до зниження або повної втрати лікувального ефекту, в інших – до посилення його до токсичної або проявлення небажаної побічної дії.[8,135].

Фармакологічна дія проявляється у вигляді:

сенергізму – одночасна дія в одному напрямку двох або декількох лікарських засобів, яка забезпечує більш виражений, ніж кожний окремо, лікувальний ефект. Сенергізм проявляється в двох формах: підсумовування (коли загальний ефект дорівнює сумі ефектів) і потенціювання (коли загальний ефект перевищує суму ефектів).

антагонізму – протилежна дія на організм.

Частіше спостерігаються явища антагонізму. Прикладом терапевтичної раціональної комбінації ЛР, які діють антагоністично на організм, є мікстура Павлова. До її складу входять кофеїн-бензоат натрію, який збуджує кору головного мозку, і натрію бромід, що пригнічує ЦНС.

Антагоністами також є: лобелін і морфін – лобелін збуджує дихальні центри, а морфін їх пригнічує; стрихнін збуджує руховий відділ нервової системи, а хлоралгідрат – пригнічує й паралізує його.[6,150].

Враховуючи вищенаведене, стає очевидним, що іноді несумісні поєднання, які здаються такими на перший погляд, є цілком логічними і суттєве важливе значення в медичній практиці.

Види антагонізму: прямий, непрямий, односторонній, двосторонній, конкурентний, частковий.

Прямий антагонізм – односистемний, бо при цьому протилежна дія ЛР реалізується в межах однієї і тієї ж системи. Наприклад, застосування атропіну сульфату при отруєнні мухоморами – грибна отрута мускарин збуджує М-холінорецептори, атропін діє навпаки, блокуючи їх.

Непрямий – ЛР діють на різні фармакорецептори і діють при цьому цілеспрямовано. Наприклад, поєднання кураре зі стрихніном для купірування судом при гострому отруєнні стрихніном. Судомна реакція, викликана збудженням однієї системи знімається за рахунок пригнічення іншої.[12,270].

Прямий одно- і двосторонній антагонізм відбиває результат протилежних впливі різних речовин на одні й ті ж рецептори. Односторонній – застосування однєї ЛР виключає можливість наступної дії іншої. Наприклад, аміназин повністю усуває ефекти норадреналіну та адреналіну. Додаткове введення цих речовин на фоні попереднього введення аміназину не буде супроводжуватися підвищенням артеріального тиску, тим самим підтверджується одностороння фармакологічна несумісність вказаних речовин. Двосторонній – ефект послаблюється незалежно від черговості приймання ЛП. Особливо яскраво це виражено на прикладі речовин, які збуджують і пригнічують ЦНС, при отруєнні снодійними застосовують для лікування кофеїн, коразол, фенамін. В умовах попереднього приймання засобів, які збуджують, ефект послаблюється, що підтверджує двосторонність антагонізму вказаних засобів.[4,137].

Конкурентний антагонізм демонструє різний ступінь спорідненості різних речовин з дними й тими ж рецепторами. Проявляється в тому випадку, якщо в організмі одночасно знаходяться дві сполуки, близькі за хімічною природою і просторовою структурою, внаслідок чого обидві речовини можуть зв’язуватися з одним і тим же рецептором клітини. У такій конкурентній боротьбі перемагає речовина, яка або має велику хімічну спорідненість з рецепторами, або знаходиться в організмі в великій концентрації. Наприклад, з метою комплексного лікування запальних захворювань лікар призначає антибіотики для ін’єкцій і сульфаніламідні препарати. Для розчинення антибіотиків застосовується розчин новокаїну (похідна параамінобензойної кислоти). В результаті цього зменшується бактеріостатична дія сульфаніламідів, бо її механізм пов’язаний з конкурентним антагонізмом з параамінобензойною кислотою. Вона включається в структуру фолієвої кислоти, яку синтезують багато мікроорганізмів.[11,155].

Частковий – коли одна з речовин знімає не всі, а тільки окремі ефекти. Це позитивний момент медичної практики для зниження побічних ефектів деяких ЛП. Наприклад, при лікуванні шоку широко застосовується морфіну гідрохлорид, який, знімаючи явища перезбудження ЦНС, пригнічує також і дихальний центр, що дуже небажано. Одночасне введення атропіну сульфату попереджує пригнічення дихального центру, не знижуючи протишокового впливу морфіну на головний мозок.

Причини фармакологічних несумісностей залежить не тільки від неправильного поєднання ЛЗ, які входять до складу ЛП, а також залежать від хімічного середовища ШКТ, куди потрапляє ЛП, прийнятий “per os”.

Наприклад, натрію гідрокарбонат широко призначається при підвищеній кислотності шлунка, але не враховується, те що вуглекислота, яка утворюється при цьому, подразнює слизову шлунка і ще більше підвищує кислотність.

^ РОЗДІЛ 2. ОСНОВНІ НАПРЯМКИ ВИРІШЕННЯ ПРОБЛЕМИ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ НЕСУМІСТНОСТЕЙ


2.1. Шляхи введення лікарської речовини в організм

Несумісність лікарських засобів один з одним, виникає in vitro, тобто. в пробірці або шприці, може виявлятися і в шлунково-кишковому каналі при спільному введенні несумісних в хімічному відношенні лікарських засобів. Однак, якщо несумісні в пробірці лікарські засоби ввести в шлунок натще з інтервалом 30-60 хв, вони не зустрінуться і, всмоктавшсь в кров, нададуть притаманне фармакологічна дія.

Лікарські речовини можна вводити такими шляхами: ентерально, інгаляційно, нашкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в порожнини тіла, субарахноїдально, внутрішньокістково та іншими. Найбільш швидким є внутрішньоартеріальний шлях введення лікарських речовин.[13,460].



Малюнок 1. Шляхи потрапляння лікарських речовин до організму (за В. Г. Воробйовим та В. В. Ряженовим):

1 — через дихальні шляхи;

2 — через рот;

3 — в артерію;

4 — в пряму кишку;

5 — у вену.

Ентеральний шлях введення лікарських речовин — через різні ділянки травного каналу.

Інгаляційний — є природнім фізіологічним шляхом введення лікарських речовин у вигляді аерозолів.[6,154].

Парентеральний (минаючи травний канал) переслідує одну мету — швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічний осередок.

При парентеральному введенні подолати фізико-хімічні несумісності можливо введенням речовин в різні місця тіла або через деякий час. При цьому не виникає хімічна несумісність, тому що у крові речовини з'єднуються з різними частинами її і, таким чином, разобщаются або не контактують один з одним.

Комбіноване призначення лікарських речовин передбачає не тільки збереження в складному ліках їх фармакологічного особи, а й певне посилення їх дії. В одних випадках синергізм проявляється у вигляді простого підсумовування ефектів дії, в інших - у більш складній формі потенціювання, коли ефект дії суміші більше суми ефектів дії окремих її інгредієнтів.

Однак при комбінуванні лікарських речовин не виключена можливість ослаблення або навіть повної втрати лікувального ефекту ліки .. Ці негативні явища повинні, природно, спостерігатися у разі поєднання речовин, що діють на організм у протилежному напрямку. Однак для об'єктивної оцінки тієї чи іншої лікарської комбінації у фармакологічному відношенні формальних знань про дію лікарського препарату на організм ще недостатньо. Фармакологічна несумісність лікарських речовин може виникати лише у певних конкретних випадках. [9,11].

Лікарські речовини часто мають різноманітним дією на організм. У зв'язку з цим комбінації їх можуть обумовлювати синергізм одних ефектів і антагонізм інших. Так, амідопірин підсилює аналгезуючу дію барбитала, але послаблює його снодійний ефект. Сульфаніламідні препарати підсилюють болезаспокійливий ефект морфіну, але послаблюють його гальмуючий вплив на дихальний центр.

Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми може коливатись значною мірою, що зумовлено різними інгредієнтами, з яких складається лікарська форма. Залежно від лікарської форми препарати мають різну біодоступність.

Після вивільнення з лікарської форми лікарська речовина в діючій (активній) формі надходить у біофазу. Попередньо відбувається її розчинення в біологічній рідині: це шлунковий чи кишковий сік при ентеральному шляху введення, плазма крові при парентеральному введенні, ліпіди (піт) при нанесенні на шкіру.[7,15].

Розчинена діюча речовина дифундує до мембран епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка, ротової порожнини, альвеолоцитів, епітелію носа, глотки, кон'юнктиви і т. д., де відбувається абсорбція лікарської речовини. Після вивільнення лікарської речовини з лікарської форми утворюються аніони й катіони слабких кислот і лугів, які суттєво впливають на фармакокінетику цієї речовини.

Лікарські речовини можна вводити природним шляхом (інгаляційним, ентеральним, нашкірним) і за допомогою різних технічних засобів. У першому випадку транспорт їх до внутрішніх середовищ організму забезпечується фізіологічною транспортною здатністю слизової оболонки і шкіри, у другому - відбувається інвазивно.

Шляхи введення лікарських речовин поділяють на ентеральний, парентеральний, інгаляційний.[9,14].

Ентеральний шлях (усередину) передбачає введення лікарської речовини через різні ділянки травного канал