Реферат: Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы

Волгоградскаямедицинскаяакадемия.

РЕФЕРАТ

ПАТОГЕНТИЧЕСКИЕОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ.

Выполнилстудент 5-ойгруппы IIIкурса лечебного

факультета

Гонжал С.О.

Волгоград1999.

Бронхообструктивныйсиндром — состояниехарактеризующееся приступами экспираторнойодышки (пароксизмыэкспираторногодиспноэ) вследствиебронхоспазма, нарушениябронхиальнойпроходимостии гиперсекрециибронхиальныхжелез. Являясьосновным выражениембронхиальнойастмы (БА)бронхообструктивныйсиндром можетвозникать припатологическихсостоянияхбронхо-легочногоаппарата, атакже некоторыхвнелегочных заболеваниях.Этиологическиправильнаяи своевременнаядиагностикав ряде случаевпозволяетизлечитьбольного отэтого тяжелогострадания. В2/3 случаевбронхообструктивногосиндрома являетсяБА.

А.Д.Адои П.К.Булатов(1969) предлагалисчитать основнымпатогенетическиммеханизмомБАнарушенияв иммунокомпетентнойсистеме, чтопредпологаетобязательноеучастие аллергическихмеханизмовв патогенезезаболевания.В этой связивыделяют двеформы БА:

инфекционнозависиму

атопическую (неинфекционную)

Этаклассификацияиспользуетсяи в настоящеевремя.

В некоторыхслучаях типичныедля БА клиническиепроявленияформируютсябез участияиммунологическойстадии в развитииболезни (такназываемыеложные аллергическиереакции), а вклиническойкартине преобладаютявления гиперреактивностидыхательныхпутей, а такжехроническомпродуктивноговоспаления.

Рольгипсрреактивностибронхов вформированииобструктивногосиндрома получаетвсе большееподтверждение, хотя и не всемеханизмыгипсрреактивностиеще известны.Вероятно, участи больныхизмененияреактивностибронхов формируютсяпервично наоснове врожденныхили приобретенныхбиологическихдефектов.

Можнопредположитьналичие общих, характерныхдля многихэффекторныхклеток, дефектови ряд особенныхдефектов, связанныхс нарушениемотдельныхфункций клетоки органов. Кобщим дефектам, вероятно, относятсядефекты мембрани неполноценностьрецепторногоаппаратаклеток-мишенейи эффекторныхклеток органовдыхания, чтоведет к дисбалансурегулирующихсистем клеток, изменениюреактивностиэффекторныхклеток и клеток-мишенейбронхов и легких.Эти дефектылежат в основебронхоспазма, гиперсекрециислизи, дискриниии отека слизистойоболочки бронха.

К особеннымдефектам, связаннымс нарушениемотдельныхфункций клетоки органов, относятсяизмененияиммунокомпетентнойсистемы, клеток, обеспечивающихмукоцилиарныйклиренс, местнуюзащиту бронхови легких и т.д.

Формирование, прогрессированиеи клиническоепроявлениев виде бронхиальнойастмы биологическихдефектов происходятпод влияниемфакторов внешнейсреды, которыеобъединяютсяв пять групп: инфекционныеагенты, неинфекционныеаллергены, механическиеи химическиераздражители, физическиеи метеорологическиефакторы, нервно-психическиестрессовыевоздействия.

Такимобразом, хотядве основныеформы БА наиболеераспространены, ими далеко неисчерпываетсяклиническоеразнообразиепроявленийэтого заболевания.Многие исследователивыделяют ещедва самостоятельныхее варианта:

астму, вызываемую физической нагрузкой;

астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными средствами.

У определеннойгруппы больныхфизическаянагрузка являетсяединственнойили основнойпричинойастматическихприступов.Особенностьэтого вариантаБА в том, чтоастматическиеприступы возникаютне во времяфизическойнагрузки, асразу послеокончаниянагрузки илив течение ближайших10 мин. Существуетточка зрения, что ведущимв формированиибронхоспазмаявляется раздражениеэффекторныхокончанийблуждающегонерва, связанное, возможно, сохлаждениеми высыханиемслизистойоболочки бронховво время гипервентиляции.

СочетаниеБА, рецидивирующегополипоза носаи придаточныхпазух и непереносимостинсстероидныхпротивовоспалительныхпрепаратовполучило названиеастматическойтриады, или«аспириновой»астмы. Природалекарственнойнепереносимостипри астматическойтриаде остаетсяне вполне ясной.В настоящеевремя все большеепризнаниеполучает теория, согласно которойбронхоконстрикцияобусловленаторможениемили извращениемсинтеза простагландинови лейкотриенов(LT) нестероиднымипротивовоспалительнымипрепаратами.

ИзучениепатогенезаБА на клеточноми субклеточномуровнях привелок открытию a-и B-адренсргическихрецепторов в мембранегладкомышечныхклеток бронхов, а также М-холинергическихрецепторов, функциональносвязанных ссистемойгуанилатциклазы– циклическийгуанозин-3,5-монофосфат(цГМФ). Воздействиена a-адренсргическиерецепторывызывает слабоесокращениемышц бронхов, на B-адренсргическиерецепторы — расслаблениемышц бронхов, на М-холинергическиерецепторы- сокращениемышц бронхови повышениесереции бронхов.Действие ацетилхолинана бронхи являетсясуммарнымэффектом, которыйначинаетсяс раздражениянервных холинорецепторовслизистойоболочки бронховсо стимуляциейрефлекторногоответа гладкоймускулатуры.Процесс продолжаетсякак непосредственноераздражениеэтим медиаторомМ-холинорецепторовгладкой мускулатурыбронхов.

Предполагают, что в основепатогенезаБА лежит угнетение(блокада) B-адренергическихрецепторов, находящихсяво взаимодействиис аденилатциклазой, что приводитк бронхоспазмукак основномупроявлениюданного заболевания.ИзмененияфункциональногосостоянияB-адренорецептороввыражаютсяв нарушенияхчувствительностиэтих рецепторовк катехоламинам, уменьшенииколичестварецепторовна клетках-эффекторах,«превращении»B-адренорецепторовв a-адренорецепторы, измененииактивностипроцессоввзаимодействияB-адренорецепторовс аденилатциклазойклеточныхмембран, уменьшенииконцентрацииаденилатциклазыв клетках-эффекторах.Предполагаютналичие конституционального наследственного дефекта структурыи функцииB-адренорецепторов.

Однакоу большинствабольных неудается доказатьнаследственнуюнедостаточностьфункций B-адренорецепторов.Более того, различныеаллергены резкоувеличиваютвозбудимостьи чувствительностьМ-холинорецепторовслизистойбронхов к различнымраздражителям.Хорошо известно, что применениеB-стимуляторовдалеко не всегдаи не всех больныхдает положительныйтерапевтическияэффект. В некоторыхслучаях БАможно говоритьо преобладающемвлиянии нарушенийМ-холинергическихмеханизмовв патогенезеэтого заболевания.

Впоследнее времяисследователивновь обратилиськ изучениюрефлекторныхмеханизмовобструкциибронхов приБА и рефлексам, вызывающимданный процесс.Роль блуждающегонерва и холинергическихпроцессов вреализациирефлекторныхмеханизмовобструкциибронхов, возникающейот физическойнагрузки, смеха, кашля, вдыханияхолодноговоздуха илираздражающихгазов, химическихсоединенийи пыли, получилаподтверждениево многихисследованиях, что позволяетнекоторымавторам выдвигатьконцепцию онеиммунологическихмеханизмахразвития БА.

НоосновнымпатогенетическиммеханизмомБА в настоящеевремя все-такисчитают нарушенияв иммунокомпетентнойсистеме, иобязательноеучастие аллергическихмеханизмовв патогенезезаболевания.Т.е., иными словами, БА – проявлениеаллергическойреакции.

Выделяюттри стадии впатогенезеБА:

иммунопатологическая

патохимическая

патофизиологическая

В первойстадии патогенезаантигены вступаютво взаимодействиес иммунокомпетентнымиклетками (Т-и В-лимфоцитами)в слизистойбронхиол илиподслизистомслое их стенки.Т-эффекторы— это сенсибилизированныелимфоциты(киллеры), которыеучаствуют вреализацииаллергическойреакции замедленноготипа и осуществляютцитотоксическоедействие наклетки-мишенииммунопатологическотопроцесса.

В-лимфоцитыв процессесозреванияпревращаютсяв плазматическиеклетки, интенсивнопродуцирующиеантитела пятиклассов:IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Присенсибилизациинекоторымиингаляционнымиаллергенами(домашняя пыль, споры грибов)нарушениебронхиальнойпроходимостиможет бытьвызвано увеличениемколичестваиммуноглобулиновкласса IgE, а такжеIgG и IgM.

IgE взаимодействуетсо специфическимирецепторамина поверхноститучных клетокслизистойоболочки бронхови циркулирующихбазофилов. Приповторномконтакте сантигеномпроисходитего связываниес двумя рядомрасположеннымимолекуламиIgE на поверхноститучных клетокдыхательныхпутей. АгрегациямембранныхIgE-рецепторови есть тот пусковоймеханизм активациитучных клеток, обусловливающийэкзоцитоз ивыработкуразличныхмедиаторовгиперчувствительностинемедленноготипа.

Втораяфаза патогенезаотражаетпатохимическуюстадию аллергическогопроцесса. Дляэтой стадиихарактернаактивацияпервичных(тучной клетки, базофилы) ивторичныхэффекторныхклеток (эозинофилы, тромбоциты).Возбуждениепервичныхэффекторныхклеток прибронхиальнойастме, в частности, тучной клеткиприводит косвобождениюиз них целогоряда медиаторов, вызывающихнемедленнуюили отсроченнуюбронхоконстрикцию, и воспаление.Гистамин вызываетбронхоконстрикцию, снимающуюсяB-стимуляторами; повышениесосудистойпроницаемости, стимуляциюсекреции мукозы, ирритациюбронхов.

Значенияактивациипервичных ивторичныхэффекторныхклеток при БА.

Тучная клетка

Моментальный спазм (обратим B-агонистами

гистамин

/>/>/>

LTC4

LTD4

LTE4

PgD2

Фаза медленного освобождения (не обратим B-агонистами)

Хематаксис-факторы: LTB4, ECF, NCF, PgD2

нейтрофил

Подострая и хроническая воспалительная фаза

/>/>

эозинофил

моноцит

Важноезначение придаетсялейкотриенам(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)и простагландинуD2, тромбоцит-активирующемуфактору, образующихсяиз арахидовойкислоты имембранныхфосфолипидов.Бронхоконстрикция, определяющаясяLTC4, LTD4, LTE4, PgD2не снимаетсябета-стимуляторами, кроме того онивызывают повышениесосудистойпроницаемостии стимулируютобразованиемукозы. ЛейкотриенВ4, и PgD2обладаетсвойствамистимулироватьхемотаксиси вызываютхемокинезиснейтрофилов, а тромбоцит-активирующийфактор, нарядус хемотаксисомнейтрофилов, и макрофагов.

Схема образованиялейкотриенов, простагландинови тромбоцит-активируюшегофактора

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопаякислота;

LT— лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующийфактор.

Третьейгруппой факторов, определяющихприток к бронхамформенныхэлементов кровии хроническоевоспаление, являетсяхемотаксическиефакторы нейтрофилови эозинофилов, освобождающихсяпри возбуждениииз тучной клетки.

Выбросиз вторичныхэффекторныхклеток (нейтрофилов, эозинофилов, активированныхтромбоцитов, моноцитов-макрофагов)нейтральныхпротеаз, лизозимов,LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различныхэнзимов и медиаторов, серотонинаи тромбоцит-активирующегофактора вызываютповрежденияэпителия бронхови других клетоки тканей, хемотаксисклеток воспаления, повышениесосудистойпроницаемости, гиперреактивностьбронхов, вазоконстрикциюи ряд другихпатофизиологическихфеноменов.

Возбуждениеэффекторныхклеток, иммунологическиемеханизмыопределяютгиперрееактисностьбронхов и хроническоевоспаление, лежащие в основебронхиальнойастмы.

Процесссекреции требуетэнергетическогообеспечения.Поэтому приблокаде энергообразованияпрекращаетсяи выброс медиаторов.Центральнымзвеном регуляторныхвнутриклеточныхмеханизмовявляется концентрацияциклическихнуклеотидов— циклического аденозин-монофосфата(цАМФ) и цГМФ —их соотношение.

Лечебноедействие целогоряда лекарственныхпрепаратовв конечномсчете определяетсячерез изменениеконцентрацийэтих нуклеотидов.B-адренергическиерецепторысвязаны с ферментомаденилатшиклазой, под влияниемкоторой из АТФобразуетсяцАМФ, закрывающийкальциевыйканал в мембранеи тем самымтормозящийпоступлениеСа++ в клетку, либо дажеспособствующийего выведению.ЦиклическийАМФ гидролизуетсяфосфодиэстеразойс образованиемнеактивногопродукта, идущегоснова на синтезАТФ.

Влияниеувеличениявнутриклеточнойконцентрациициклическихнуклеотидовна некоторыефизиологическиепроцессы

Вид клеток

Увеличение концентрации

цАМФ цГМФ Гладкие мышцы бронхов

Расслабление

Сокращение

Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов

Угнетение

Активация

Выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов во время фагоцитоза

Тоже

Агрегация тромбоцитов и высвобождение гистамина и серотонина из тромбоцитов

То же

Синтез антител В-лимфоцитами

То же

Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов

Ослабление

Усиление

Холинергическиерецепторысвязаны сгуанилатциклазойи ее активацияприводит кобразованиюцГМФ. Последнийстимулируетпоступлениякальция в клетку, т.е. его эффектпротивоположенэффекту цАМФ.Гидролиз цГМФосуществляетсяего специфическойфосфодиэстеразой.Роль кальциясводится кактивациипротеинкинази фосфорилированиюбелков. Такимобразом, концентрацииобоих нуклеотидовопределяютфункциональнуюактивностьклеток.

Показано, что в теснойсвязи с циклазнойсистемойнаходятсяпростагладины(Pg). При БАлучше изученароль группыЕ. Установлено, чтоPg-группыЕ, аналогичнокатехоламинампри активацииB-адренергическихрецепторов, увеличиваютколичествовнутриклеточногоцАМФ и тем самымрасслаблениегладкомышечныхволокон, торможениевысвобожденияиз базофилови тучных клетокгистамина, серотонина, медленно действующейсубстанциианафилаксии.Противоположноедействие оказываютPg группыF2a —вызывают сокращениегладкой мускулатуры, в том числе ибронхов.

Выделениебиологическиактивных веществусугубляетразвитиепаталогическогопроцесса. Гистамин, например, кромедействия насердце (тахикардия, положительноеинотропноедействие), сосуды(расширениекапиляров), кишки (усиленнаяперистальтика, спазм), вызываетсокращениематки, усиливаетсекрецию слизи.Гистамин вызываетспазм бронхиоли сосудов, альвеолярнуюгипоксию игипертензиюв малом кругекровообращения, т.е. то, что характернодля прекапиллярной(альвеолярно-гипоксическийвариант) формыдыхательнойнедостаточности.

В третьейстадии патогенезаБА образуетсяочаг воспалительныйинфильтрацияв слизистойилиподслизистомслое стенкибронхиол. Вочаги воспалениямигрируютклеточныеэлементы (эозинофилы, лимфоциты ит.д.) при непосредственномучастиихемотаксическихфакторов.Воспалительныеинфильтратысами по себенарушают проходимостьбронхов. В легкихобразуютсяобтурационныеателектазы, обтурационнаяэмфизема. Очагиаллергическоговоспалениястановятсяисточникамирефлексовв таком богатомрецепторамиоргане каклегкие.

Этиотропноелечение

Самымэффективнымметодом этиологическоголечения атопическойБА являютсямероприятияпо прекращениюконтакта больногос аллергенами, провоцирующимиклиническиепроявлениязаболевания(элиминацияаллергена): смена профессии, квартиры, климата, ликвидацияцветов, аквариумов, старых перин, подушек и т.д.При инфекционнозависимойБА — устранениеочагов инфекции(консервативнымили оперативнымметодом), проведениеантибактериальнойтерапии (с учетомклиническихпроявленийактивностибронхолегочнойинфекции ирезультатовбактериологическогоисследованиямокроты, содержимогобронхов иопределениячувствительностик антибиотикам), бронхоскопическаясанация.

Приневозможностиили неэффективностиэтиотропнойтерапии рекомендуетсяпроведениепатогенетическоголечения.

Патогенетическаятерапия.

Патогенетическаятерапия строитсятаким образом, чтобы выделитьглавное патогенетическоезвено у данногобольного (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональныенарушениянервной системы, глюкокортикоиднаянедостаточностькоры надпочечникови т.д.)

Средства, влияющие наиммунопатологическуюстадию.

Однимиз видов специфическойиммунотерапии, проводимойв период ремиссии, является методспецифическойгипосенсибилизации, который заключаетсяв повышениииммунологическойтолерантностиорганизма кэкзоаллергенампутем выработкиблокирующихантител, вступающихв реакцию сантигеном.Существуютразличныеметоды гипосенсибилизации– ингаляционный, внутрикожный, подкожный ипероральный.

Специфическаятерапия инфекционнойформы БА в последниегоды, вследствиеизменениявзглядов насвязь инфекциии астмы, находитмного противников.Тем не менеебактериальныепрепараты, предназначенныедля диагностикии лечениябронхиальнойастмы, до настоящеговремени производятсякак в нашейстране, так иза рубежом. Этипрепаратыприменяют вдвух вариантахлечебных схем:- длительном– с предварительнымподбором лечебныхсмесей и учетомрезультатовкожного тестированияи – более кратковременном(до 6 месяцев)– с так называемымиStock-бактериальнымивакцинами –готовыми смесями, содержащимивиды бактерий, обычно высеиваемыхиз мокротыбольного БА.

В клиникеи экспериментеинтенсивноисследуетсявлияние левамизолана иммунологическуюстадию БА.Установлено, что он потенцируети восстанавливаетиммунный ответ.

Выраженноедействие наклеточныеиммунные механизмыоказываютгормоны тимуса.Они стимулируютсозреваниепретимоцитов, усиливаютфункции Т-лимфоцитови увеличиваютактивностьпосттимическихТ-клеток. Лечебныйэффект от примененияэтих гормоноввозможен вслучаях недостаточностиактивностиТ-супрессорови связанногос этим растормаживанияВ- системы вусилениемпродукцииантител.

В последниегоды появилисьсообщения оположительныхрезультатах, полученныхпри удалениииммунных комплексовсорбционнымиметодами(гемосорбции, иммуносорбция, плазмосорбция).

Средства, влияющие напатохимическуюстадию.

Действиепрепаратовэтой группыосновано наподавлениивысвобождениямедиаторов.

цАМФ – активные: — теофиллин, B-адренергические средства, — простагландины.

Кортикостероиды.

Диэтилкарбамазин.

Дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, вещества, образующие хелаты кальция.

Динатрий хромогликат и недокромил.

Кетотифен и др.

Из-затоксическихпобочных эффектовневозможноприменениес этой цельюсоединенийгрупп 3 и 4.

Противоаллергическиесредвтва.

Натрияхромогликат(интал, ломудал, кромолин).

Не являетсябронходилататром, антигистаминнымили стероидоподобнымпрепаратом.

Инталугнетает активностьфосфодиэстеразытучных клеток, что ведет кнакоплениюв них цАМФ. Возможно, что в связи сэтим стабилизируетсямембрана тучныхклеток и блокируетсяпоступлениев них Са++ илидаже стимулируетсяего выведение.Вследствиеэтого блокируетсяпреимущественновысвобождениегистамина ив меньшей степенилейкотриенов.Механизм действийинтала обуславливаетприменениеего только вкачестве средствапрофилактикибронхоспазма.

Клинико-фармакологическаяхарактеристикаинтала.

-Применяетсятолько профилактически.

-Лучшие результатыдает при сезоннойаллергическойастме.

-Некотороеулучшениенаблюдаетсяу больныхкруглогодичнойбронхиальнойастмой.

-Предупреждаетастму физическогоусилия.

-Дает возможностьуменьшитьстероиднуюзависимость.

-Отсутствуетвидимое уменьшениеэффективностисо временем.

Для достиженияэффекта требуетсяот 2 до 4 нед. Длительностьдействия препаратаоколо 5 ч.

Недокромилнатрия (тайлед).

Механизмдействия связанс блокадойактивации ивысвобожденияиз первичныхи вторичныхэффекторныхклеток гистамина, лейкотриенов, хемотаксическихфакторов, тромбоцит-активирующегофактора, различныхферментов, белков, медиаторови иммуноглобулинов.

Фармакокинетика.После ингаляцииоколо 90% препаратаоседает в трахееи крупных бронхах, около 3% всасываетсяв ЖКТ. Концентрацияпрепарата вплазме кровидостигаетмаксимума черезнесколькоминут, Т Ѕ 90 мин.Препарат некумулируется, выделяетсяпочками. Применяютдля профилактикипри всех видахастмы.

Кетотифен(задитен).

Пероральныйантиаллергическийпрепарат.Препятствуетдегрануляциитучных клеток, бозофилов инейтрофилов, ингибируетдействие медиатороваллергическоговоспаления, обладает слабымиантигистаминнымисвойствами, оказываетпрямое спазмолитическоедействие настенки бронхов.

Дейстиекетотифенанаиболее выраженопри атопическойформе БА, нопрепарат эффективени при инфекционно-зависимой ееформе. Максимальныйэффект приприменениикетотифенапроявляетсячерез нескольконедель от началатерапии. Побочноедействие слабовыражено.

Стероидныепротивовоспалительныесредства.

Глюкокортикоиды(ГК).

Основныемеханизмыдействия:

торможение синтеза или высвобождение медиаторов воспаления, с том числе Pg;

потенцирование эффекта катехоламинов за счет увеличения количества и / или эффективности цАМФ;

торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и / или эффективности цГМФ;

прямое действие на гладкие мышцы бронхов.

В кровиГК циркулируютв свободноми связанномсостоянии.Связываютсяони специфическимбелком плазмы– транскортином.Биологическиактивны толькосвободные ГК.Циркулирующиестероиды обычнобыстро инактивируютсяв печени, гдепутем коньюгациис глюкуроновойи серной кислотами, и выделяютсяс мочой.

Основнымправиломкортикостероиднойтерапии являетсяназначениес самого началаадекватныхтяжести заболеваниявысоких дозпрепарата впоследующимснижением дозы.

В зависимостиот длительностивызываемогоГК гипоталамо-гипофизарноеторможенияих делят настероиды быстрого, среднего идлительногодействия. Кбыстродействующимкортикостероидамотносятсягидрокортизони кортизон (8 –12 ч), среднейпродолжительностидействия –преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон(12 –36 ч.). Стероидыдлительногодействия –параметазон, бетаметазон, дексаметазон(36 –54ч).

В большинствеслучаев побочныедействиякортикостероиднойтерапии поддаютсякоррекции ине требуютотмены препарата.Однако такиепобочные действия, как задержкароста, остеопороз, субкапсулярнаякатаракта, необратимыдаже при отменегормонов.

Местное(ингаляционное)применениеГК занимаетсегодня ведущееместо в лечениии профилактикеБА, вытесняя, том где этовозможно, применениекортикостероидоввнутрь. Последнееобусловленосерьезными, нередко необратимыми, побочнымиэффектами, появляющимисяпри их системномприменении.

Беклометазонадипропионат(бекломе, беклотид).

Глюкокортикоидныйпрепарат счрезвычайновысокой эффективностьюпри местномприменениии относительнонизки системнымдействием.Применяют длялечения ипрофилактикиприступов БА.Применяют ввиде микроаэрозоляво фторуглеродномраспылителеи в капсулах, креме, мази.При применениидозы беклометазонасвыше 800мкг/сутможет возникатьугнетениефункции надпочечников.

Беклометазониспользуетсятакже у больных, страдающихстероидзависимойформой БА. Егоприменениечасто позволяетснизить дозуГК и даже отменитьих.

Беклометазонне должен применятьсядля лечениявыраженногобронхоспазма.Микроаэрозольныйпорошок сампо себе являетсяраздражителемдля воздухоносныхпутей и врядли может проникнутьчерез слизистыепробки и скоплениясекрета впериферическиебронхи, гденаиболее выраженего местныйэффект.

Флунисолид(аэробин).

Фторированныйпроизводныйкортикостероидногогормона в видекапсул дляингаляций.

Послеингаляций 1 мгфлунисолидабиодоступностьпрепаратасоставляетоколо 40%, при приемевнутрь ещеменьше. Препаратне накапливаетсяв организме, Т1/2 – 1,8 ч. Применяютдля профилактикиприступовбронхиальнойастмы при астмелегкого и среднеготечения про2 ингаляциидважды в сут, при тяжеломтечении по 4ингаляции 2раза в день.

Обычноне угнетаетфункции корынадпочечников, в то же времяпозволяетотказаться, либо снизитьдозу ГК, принимаемыхвнутрь.

Будесонид.

НегалогенизированныйГК. Из всех ГКбудесонидобладает наибольшейтопическойактивностьюи наибольшейаффинностьюк кортикостероиднымрецепторам.

Максимальнаякнцентрацияв крави наблидаетсячерез 1 час послеингаляции ичерез 3 часапосле приемавнутрь. Биодоступностьпри ингаляции– 73%, при приемевнутрь — 10,7%. Т1/2 –2-3 ч. препаратприменяетсяв капсулах ввиде ингаляцийпо 200 мкг дваждыв день, При тяжеломтечении БАсуточная дозаповышаетсядо 1600мкг.

Метилксантины.

Метилксонтиныобладаютбронходилатирующимисвойствамии наиболеешироко используютсяпри БА.

Теофиллин.

Донастоящеговремени всееще не ясныдетали механизмадействия теофиллина.Долгое времясчиталось, чтоего единственныйэффект – блокадафосфодиэстеразы(катализируетпревращениецАМФ в неактивный5-АМФ), приводящаяк накоплениюцАМФ, сопровождающеесяуменьшениемвнутриклеточногосодержанияСа++, что приводитк расслаблениюбронхов.

Однакотеперь известно, что этот препаратоказываеткомплексноедействие:

блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему. (Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обуславливает его бронходилатирующий эффект).

Усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников;

Улучшает сократительную способность «истощенной» диафрагмальной мышцы.

В связис изложенным, теравевтическийэффект препаратабазируетсяпрежде всегона расслаблениимускулатурыбронхов и торможениивысвобождениямедиаторов, которое, правда, имеет второстепенноезначение приобычно достигаемыхконцентрациях.

Т.е. препаратоказываетскорее симптоматическое, а не патогенетическоедействие.

Помимовышеперечисленныхэффектов теофиллинвызывает стимуляциюдыхания и сердечнойдеятельности.

Теофиллинобладает низкойрастворимостьюв липидах, поэтомуоно используетсяв виде водорастворимыхсолей. Пероральнопрепаратыприменяют ввиде таблеток, капсул и спиртовыхрастворов.Важной проблемойпри применениитеофиллинаявляется поддержаниеконцентрациипрепарата вкрови не определенномуровне – между10 и 20 мкг/мл.

Побочныеэффекты: стимуляцияЦНС, расстройстваЖКТ, при токсическихконцентрациях– диуретическийэффект, гиперемиякожи и субфебрильнаятемпературатела.

В лечениибронхиальнойастмы достойноеместо занимаютпролонгированныепрепаратытеофиллина.Эти препаратылибо замедленно, либо запрограмированноосвобождаюттеофиллин излекарственнойформы. (Тео-дур, Систайр, Теотард, Эуфиллин идр.).

Симптоматическаятерапия.

Бронходилататоры.

Тонусгладких мышцбронхов регулируетсяраздражениемразличныхрецепторов, среди которыхвыделяют 5 видов:a-адренергические,B2-адренергические, М-холинергические, Н1-гистаминеркические, гидрокситриптаминергические.Роль двух последнихв бронхоспазменевелика.

Возбуждениеa-адренорецпторови М-холинорецепторовведет к бронхоконстрикции, а возбуждениеB2-адренорецепторов– к бронходилатации.Причем активацияB2-адренорецепторовбронхов и связаннойс ними аденилатциклазыприводит кповышениювнутриклеточногосодержанияцАМФ (в своюочередь этоуменьшаетконцентрациюСа++ внутри клеток)и снижениютонуса гладкихмышц бронхов.Одновременнопод влияниевеществ сB2-адреномиметическойактивностьюснижаетсявысвобождениеиз тучных клетоксоединений, вызывающихспазм бронхиол.Т.е. средствавозбуждающиеB2-адренорецепторыможно такжеотнести в группувеществ, влияющихна патогенезБА.

Классификациябронходилататоров.

Стимуляторы B2-адренорецепторов (симпатомиметики)

а) прямогодействия

адреналин (B1, B2, a1, a2)

изадрин (B1, B2)

изоэтарин (B1, B2)

орципреналин (B2)

салбутамол (B2)

фенотерол (B2)

тербуталин (B2)

б) непрямогодействия

эфедрин