Реферат: Иммунная теория сепсис

Вгруппе микробиологическиверифицированныхинфекций самаявысокая летальностьот инфекций, обусловленныхграмотрицательнымибактериямии грибами Приэтом микробиологическоеподтверждениевозможно лишьв половинеслучаев инфекций, а установлениеспектра возбудителейи их резистентностирастянуто повремени. Поэтомулечебная тактикаинфекционныхпораженийосновываетсяна клиническипро являющихсясиндромах, таких как сепсис, сопряженныхс вы­сокойлетальностью

Проблемазаключаетсяв том, что вплотьдо сегодняшнегодня при проведениии оценке результатовисследованийотсутствуетединое определениесепсиса. Например, в журнале CriticalCare Medicine в 1986 г можнонайти 5 различныхопределенийсепсиса. Общимсреди них явля­етсятолько наличиеочага инфекции.Понятия септицемии, бактериемиии сепсиса нередкоиспользуют, как взаимозаме­няемыеони имеют различнуюсмысловуюнагрузку. Частоприменяютклиническинеопределенноепонятие септицемии, под которойпонимают бактериемию, т. е. обнаружениевозбу­дителейв гемокультуреодновременнос «септическими»сим­птомами.В результатеподобногонекритическогоиспользова­нияпонятия септицемиивозможна недооценкачастоты воз­никновениясиндрома сепсиса, так как в 50% и болеевсех слу­чаевсепсиса возбудителив крови необнаруживают.С другой стороны, переоцениваетсяэффективностьтерапевтическихме­роприятиитак как подпонятие септицемиипопадает бакте­риемияс определеннойсимптоматикойтакой как тахикардияи септическаятемпература

Микробиологическийспектр сепсисанедостаточноизучен. Недостаточноэффективнатакже терапиясепсиса сопровождающаясялетальностьюоколо 40% Высокаялетальностьприписывается, по крайней меречастично, микробиологическимтриггерам, таким как эндотоксиныграмотрицательныхбактерий, ведущимк активациикаскада цитокиновс повреждаю­щимфункциональнымдействием.Поэтому возникаетвопрос: можетли нейтрализациятоксинов и/илимодуляциявоспалительныхреакций, напримерс помощьюиммуноглобулиновпо возможностиснизить летальностьу септическихпациентов.

Впоследние годыпроизошлосущественноеизменениетрактовкиэтиопатогенезасепсиса, господствующегос начала векадо недавнеговремени. Этозатронуло такжеи его терапию

Понятиесепсиса отмикробиологиик клиническойсущ­ности

Классическоеопределениесепсиса былоразработанов начале века.Тогда сепсиспредставляликак наличиев организмеочага, из которогонепрерывноили периодическив кровяноерусло по­падаютпатогенныевозбудители.В результатеэтого вторжениявозникаютсубъективныеи объективныепроявленияболезни. Этоклассическоеопределение, от которогомногие не отказалисьи сегодня, малополезнодля клиническогоиспользования

Пытаясьпреодолетьсуществующиепротиворечияв пони­маниипатогенезасепсиса, обозначитьразличающиесяпо тя­жестиклиническоготечения егоформы консенсуснаяконфе­ренцияобщества критическоймедицины иторакальныхвра­чей СШАпредложиласхему, представленнуюв табл 1 Согласнорешению конференцииопределениесепсиса осно­вываетсяна клиническихкритериях ине требуетобнаружениявозбудителейв гемокультуреСепсис определяюткак систем­нуюреакцию наинфекцию (смтабл 1) Он манифестируетв виде тахикардии, тахипноэ, изменениятемпературыи лейко­цитозаили лейкоцитопенииТяжелый сепсис(или септиче­скийсиндром) имеетсятогда когдасепсис отягощаетсяпри­знакамидисфункцииорганов такимикак лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемияили изменениесознания Септическийшок определяюткак тяжелыйсепсис, сочетающийсяс рефрактор­нойк инфузионнойтерапии гипотонией

Похожаяна бактериальныйсепсис картинаможет возник­нутьбез наличияпервичноймикробнойинфекции. Приэтом возникаетпрактическиидентичнаякартина болезнии ее течениякак вследствиемикробнойинвазии таки в результатепервичнонеинфекционныхпричин, такихкак травма, воспалениеили интоксикацияЕсли охватитьв определениинеинфек­ционныепричины, тоэтот синдромобозначаюткак синдромсистемноговоспалительногоответа (SIRS)(см табл 1) В каче­ствесвязующегозвена междумикробнымсепсисом инемикробнымSIRS предполагаютфеномен транслокациибактерий иэн­дотоксинаиз кишечникавследствиеишемии кишечникав ходе общеговоспалительногопроцесса. Каждоеопределениесепсиса толькоограниченноотражает многообразиеклиническойреаль­ностиПоэтому ипредлагаемоеамериканскимиврачами опре­делениесепсиса тяжелогосепсиса исептическогошока не мо­жетполностьюохватить широкийспектр клиническихсимпто­мови измененийлабораторныхпараметровпри септическомсиндроме Новсе же это важныйпервый шаг кобщему клиническишироко применяемомупонятию сепсиса.

Инфекция

микробный феномен характеризуется воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение в обычно стерильную ткань этих организмов

Бактериемия

Наличие живых бактерий в крови

Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)

системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелых клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей травма, ишемия экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как а-ФНО) Реакция манифестирует в виде возникновения двух или более признаков

температура выше,38'С или гипотермия ниже 36'С, тахикардия (ЧСС более 90 в минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или р^СО; менее 32 мм ст ст ) лейкоциты более 12 000 в 1 мкл, или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы более 10%

Сепсис

системная реакция на инфекцию реакция манифестирует в виде двух или более признаков

температура выше 38«С или гипотермия ниже 36 С, тахикардия (ЧСС более 90 в I минуту), тахипноэ (ЧД более 20 в 1 ми нут> или р^СО; менее 32 мм ст ст), лейкоциты более 12 000 в 1 мкл. или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы 6oiee 10%

Тяжелый сепсис

Сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией, нарушения перфузии могут включать воз­никновение лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса Яо не ограничиваются перечисленными, гипотония определяется как систолическое кровяное давления менее 90 мм рт ст или снижение систолического давления более 40 мм рт ст при отсутствии других причин гипотонии

Септический шок

сепсис с гипотонией (см выше), несмотря на адекватное возмещение объема вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничивается этими Пациенты при терапии сосудосуживающими или инотропными агентами могут также не быть гипотоническими, если имеются нарушения перфузии

Синдром полиорганной дисфункции

измененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что гомеостаз без вмешательства не может поддерживаться

Патофизиологиясепсиса: отвозбудителяк активацииме­диаторов, вызваннойтоксинами

Вцентре вниманияпатофизиологиисепсиса теперьнаходится невозбудительа вызваннаябактериальнымтоксином чрезмернаявоспалительнаяреакция организма.В настоящеевремя полагают, что эта гипервоспачительнаяреакция иммун­нойсистемы способствуетразвитию септическогошока

В общемслучае инфекцияможет проявлятьсятогда когдамикроорганизмыпроникают черезили обходяттакие барьерыорганизма каккожа или слизистая.Токсическиебактериаль­ныепродукты попадаютв циркуляциюи активируютсистемныезащитные механизмыК ним относятсясистема компле­ментаи каскад свертывания, а также клеточныекомпоненты: нейтрофилы, моноциты, макрофагии клетки эндотелия.Акти­вированныеклетки продуцируютмедиаторы, которые инициируюти поддерживаютвоспалительнуюреакцию. К этимме­диаторамотносятсяцитокины (факторнекроза опухоли— ФНО), интерлейкин-1(ИЛ-1) и др., кининыметаболитыара-хидоновойкислоты, факторактивациитромбоцитови оксид азота.Гипервоспалительнаяреакция организмаможет вместес микробнымитоксинамипривести кповреждениюклеток нарушениюперфузии и витоге к шокуполиорганноинедостаточностии смерти.

Терапия сепсиса, от антибиозак иммунноймодуляции

Концептуальнаясмена патофизиологическогопониманиясептическогосиндрома находитсвое отражениетакже в изме­нениитерапевтическогоподхода, которыйтеперь, помимоантимикробныхмер, включаетнейтрализациютоксинов иим­муннуюмодуляциюразрегулированныхзащитных реакции.

Кстандартнойстратегиитерапии сепсисаотносятся равведениеантибиотиков, хирургическоевмешательстводля санированияочага инфекции, реанимационныемероприятия(диа­лиз, механическаявентиляция)и использованиевазоактивныхмедикаментов.Несмотря наметоды терапиисепсис, как ипре­жде, сопряженс летальностью30—40%, которая приклиниче­скихпризнакахсептическогошока составляетуже 40—75%

Впоследние годыотмечено повышениечастоты случаевсепсиса Частотавозникновениятяжелого сепсиса(септиче­скогосиндрома) вбольницах СШАповысиласьна 139%' с 73,6 до 175,9 случаевна 100 000 человек, которые находилисьбольницахс 1979 по 1987 г. Этоповышение можетс объясненоразличнымипричинамиулучшениереанимационныхтехнологий, позволяющихсохранять жизньособо подверженныминфекциямпациентам групприска — новорожден­ными людям преклонноговозраста, увеличениеинвазивныхтерапевтическихметодов, прогрессхимиотерапиии иммуноте­рапиизлокачественныхзаболеванийи, наконец, увеличениемчисла больныхСПИДом. Так, например, 44% из980 пациентов ссепсисом между1979 и 1989 г в Университетскойклини­ке вБерлине имелив качествеосновногозаболеваниязлокачественныеопухоли илейкозы/лимфомыили подвергалисьиммуноподавляющейтерапии

Повышеннаячастота возникновениясепсиса и высокаяле­тальностьпривели кинтенсивномупоиску новыхметодов тера­пииРазработкановых агентовдля терапиисепсиса основыва­ласьчастично наположении, чтонейтрализациябактериальныхтоксинов илипотенциальноповреждающихмедиаторовиммун­ной системыможет остановитьсептическийпроцесс илипо крайне мерезамедлить его.Эти новые видытерапии направленыпротив различныхэлементовгипсрвоспалите1ьногокаскада- эндотоксинаи цитокинов, таких как ФНОи ИЛ-1

Рольэндотоксинапри сепсисе

Примернов половинеслучаев, в которыхудается микро­биологическидиагностироватьвозбудителяпри сепсисе, вызы­вающиеего микроорганизмы, оказываютсяграмотрицательнымибактериямиЧаще всего этоЕ coli, Klebsiella spp,Enterobacter spp, Seraita spp.,Pseudomonas aeruginosa и Proteus sppЛетальностьпри сепсисе, вызванномPseudomonas aeruginosa, остаетсясамой высокойЗа этим возбудителемследуют понисходящейKlebsiella spp., Proteus spp, Е coli, Seraita spp., Епterobacter spp

Полагают, что при грамотрицательномвозбудителесепси­са, сопровождающемсявысокой летальностью, центральнуюпатогенетическуюроль, роль триггера, играет бактериальныйэндотоксинлипополисахарид— ЛПС. Бактериальныйэндотоксинявляется комплекснымкомпонен­томклеточнойстенки грамотрицательныхбактерий.Эндоток­синыотдельных видовграмотрицательныхбактерии, хотяи различны вдеталях, ноимеют общуюструктуруантигенныесахаридныецепи привязанык гидрофобномулипиду А, которыйобладает собственноповреждающимдействием. Этаобщая структураи ее локализацияна стенкебакте­риальнойклетки приводитк тому, чтоэндотоксинраспознает­сяиммунной системой.Распознаваниеантигена являетсяод­новременнотакже инициаторомкаскада медиаторови высвобождения, проявляющихповреждающеедействие цитокинов

Эндотоксинвысвобождаетсяв процессефизиологическойгибели, вызваннойантибиотиками, комплементомили фагоцитозомТак, Rokke показална морскихсвин­ках, чтоиндуцированноегентамициномвысвобождениеэндо­токсинаотрицательнымобразом сказываетсяна сердечномвыбросе и давлениив легочнойартерии Подобнымобразом тера­пияантибиотикамииндуцировалав модели накроликах приграмотрицательномменингитеподъем эндотоксинав ликворе иассоциированноеувеличениецеребральногоотека.

Огромнымрезервуаромэндотоксинаявляется кишечникВозможно, чторазрушениебарьера слизистойжелудочно-кишечноготракта можетбез бактериемиипривести кэндотоксинемии.

Вусловиях гипоперфузиислизистойкишечника, нарушенияпищеварения, инфекции илиабдоминальныххирургическихвмешательствэндотоксинможет проникатьв системукровообращенияи одновременнос транслокациеибактерий кишечникаЭти процессыявляются предметомактивныхисследований.

Эндотоксинемияи грамотрицатечьнаябактериемияосложняюттечение основногозаболеванияусиливаютэффекты экзотоксинов, обусловливаютполиорганннуюнедостаточностьЭндотоксинсвязываетсяпри посредствеЛПС-связывающегопротеина сCD 14-рецепторамимакрофагови полиморфноядерныхгранулоцитовявляясь триггеромответной реакциихозяина нанагрузку эндотоксиномОт этого решающимобразом зависит, будет ли возбудительэлиминиро­ванили реакцияокажет повреждающеедействие наорганизм хозяинвплоть дополиорганнойнедостаточности.Клиническиэта реакцияпроявляетсякак сепсис

Именнопоэтому нейтрализацияили элиминацияэндоток­синанаходится вцентре исследованийпри терапииграмотрицательногосепсиса

Измерениеэндотоксина

Используемыйчаще всего исамый чувствительныйметод обнаруженияэндотоксина— это лимулюсамебоцитныйлизатныи тест(ЛАЛ тест) Этоттест основываетсяна случайномот­крытии того, что у рачкаLimulus polyphemus инъекцияграмотрицательныхбактерий ведетк диссеминированномувнутрисосудистомусвертыванию.Последующиеисследованияпоказа ли, чтосвертываниегемолимфыобусловливаетодин компонентбактерии —эндотоксин.Для того чтобывызвать этотэффект достаточно1 пг очищенногоэндотоксина.Необходимыедля активациипроцессовсвертыванияфакторы можнонайти в гранулах, которые имеютсяв специализированныхкровяных клеткахLimulus polyphemus — амебоцитах.С применениемлизата этихклеток былразработанпростои тестсвертываниядля измерениякотичестваэндотоксина.Принцип тестасостоит в томчто присутствиеэндотоксинавызывает каскаднуюреак­цию вклетках, в которойучаствуют 3протеазы. Этареакция активируетэнзим которыйрасщепляетклеточныйпротеин на 3полипептидныецепочки 2 изэтих цепочекотвечают загелированиегемолимфы. Этотпроцесс определеннымобразом аналогиченчеловеческомукаскаду свертывания.В лаборато­риисодержаниеэндотоксинаопределяетсяфотометрически, добавляя кэнзиму хромогенныйсубстрат, вкачестве которогоиспользуютсвязанный сдипептидомп-нитроанилинЦветная реакцияпроисходитесли энзимотщепляетфрагментп-нитроанилина.

Показано, что определяемыеочень низкиеконцентрацииэндотоксинапорядка 10 пг/млв плазме могутсвидетельствоватьо грамотрицательномсепсисе. Первыерезультатыпоказа­ли, чтоналичие и уровеньэндотоксинемиикоррелируютс клиническимисходом. Полагаютчто этот тестможно использоватьпри сепсиседля оценкипрогноза Такисследования пациентов ссистемнойменингококковоиинфекциейпоказали, чтоначальныеконцентрациив плазме 10 000 пг/млассоциированысоответственнос летальностью0, 14 27 и 86%. При этомтитр эндотоксинаболее 700 пг/млассоциируетсястатистическидостовернос развитиемшока.

Рядфакторов однако, осложняютинтерпретациюконцентрацииэндотоксинав плазме. Различныеграмотрицательныебактерии имеютнеодинаковоеколичествоЛПС и высвобождаютразличныеколичестваэндотоксинав результатеотторженияфрагментовклеточноймембраны вовремя фазыроста Последняяспособностьособенно выраженау менингококковыхштаммов Крометого эндотоксиныразличныхграмотрицательныхбактерии имеютразличнуюактивностьпо от­ношениюк тесту, что невсегда коррелируетс биологическимдействием Этозначит чтоабсолютныеконцентрациине всегда отражаютстепени тяжестиграмотрицательногосепсиса. Положительноеобнаружениеконцентрацийэндотоксинав плазме можетбыть ранниминдикаторомразвития сепсисаОтрицательныйрезультат неисключает, чтоэндотоксиныи медиаторыуже проявилисвое действиеи циркулирующиеэн­дотоксиныбольше необнаруживаются.Часто эндотоксинпри самом тяжеломсепсисе можнообнаружитьв циркуляторномрусле лишь втечение короткоговремени

Несмотряна это ограничениепри обнаруженииэндоток­синав человеческойплазме, хромогенныйЛАЛ-тест оказываетсякак и преждеединственнымклиническипрактикуемымметодом обнаруженияи количественнойоценки эндотоксинав плазме.

Эндотоксинцентральныйинициаторсепсиса илиэпифено­мен?

Дляпостулированияцентральнойролиэндотоксинапри сепсисенеобходимовыполнениеследующихпредпосылок1) уровень эндотоксинадолжен бытьизмеряем присепсисе,

2) введениеэндотоксинадолжно вызватьпатофизиологическоесостояниеподобное сепсису,

3) нейтрализацияэндотоксинадолжна положительнымобразом влиятьна течениесепсиса

Многочисленныеисследованияпоказали наличиеэндотоксиновв крови у значительногочисла септическихпациентов.Эндотоксинемиякоррелируетс развитиемпочечнойнедостаточностии респираторногодисресс-синдрома.исследованияпоказали, чтоэндотоксинне всегда имеетсяв циркуляторномрусле при сепсисе, но его присутствиекоррелируетс тяжестьюклиническойманифеста­циии появлениемполиорганнойнедостаточности

Результатызаставляютпредположить, что эндотоксинявляяется неединственныминициаторомсепсиса. Грамположительныеи грибковыеинфекции частоклиническимогут про­текатькак грамотрицательныйсепсис. Возможно, что в разви­тиисепсиса в ролитриггера выступаетмножествофакторов, причемэндотоксинявляется наиболеечастым и важнейшим.Если эндотоксинявляется центральнымтриггеромсепсиса товведение эндотоксинадолжно вызватьсходный с сепсисомсиндром Введениеэндотоксинаподопытнымживотным приводит к тяжелымпатофизиологическимизменениям.Они зависятот вида бактерий, дозы, методавведения, источникаиз которогобыл полученэндотоксинТипичной реакциейяв­ляютсявазодилатация, снижение сердечноговыброса и развитиегиподинамическогосостояния.

Suffrediniвводил 23 здоровымдобровольцамэндотоксинEschenchia coli в дозе 4 нг/кг.У всех испытуемыхразвилсягриппообразныйсиндром стемпературойи ознобом. Измере­нияпри помощикатетера влегочной артериипоказали гипердинамическоесостояние сповышеннымсердечныминдексом итахикардией, сниженное АД и сопротивлениесосудов. Этиизмененияклиническисовместимыс легкой формойсепсиса и подобныизменениямпри введенииэндотоксинав модели наживотных Послесмертельнойдозы эндотоксинанаступают шоки полиорганнаянедостаточность

Решающимтестом длявыяснениянепосредственнойроли эндотоксинаявляется демонстрацияклиническогоулучшения принейтрализацииили элиминацияэндотоксинапри аутентичномклиническомсепсисе. Лежащеена поверхностирешение — пассивнаяиммунизацияантителамипротив эндотокси­на.К сожалениюмоноклональныеантитела противлипида А непривели кклиническомурезультатуИспользуемыев исследованияхантиэндотоксинныеантитела НА1А и Е5 имели лишьнизкое связывающеесродство кэндотоксинуи не нейтрализовалиего эффекты

Вероятно, эндотоксинявляется достаточным, но не обяза­тельнымусловиеминициированиясептическойреакции и егороль должнабыть еще выяснена

Местоиммунотерапиисепсиса

Разработкановых агентовдля терапиисепсиса основывает­сяна положениичто нейтрализациябактериальныхтоксинов илипотенциальноповреждающихмедиаторовиммунной системыможет излечитьсептическийпроцесс илипо крайнейме­ре замедлитьего. Эти новыетерапевтическиестратегиина­правленыпротив различныхэлементовгипервоспалительногокаскада, к которомуотносятсябактериальныетоксины, такиекак эндотоксинили следующиеза ним медиаторы(ФНО и ИЛ-1). Дляэтого в экспериментахна животныхи в клиниче­скихисследованияхиспользовалив качестветерапевтическихсредств моноклональныеили поликлональныеантитела про­тивтоксинов, моноклональныеантитела противмедиаторов, антагонистымедиаторовили иммуноглобулины.

Антнэндотоксиннаятерапия

Основываясьна патогенетическомзначении эндотоксина, в экспериментальныхи клиническихисследова­нияхбыли испытаныи испытываютсямногочисленныеанти-эндотоксинныетерапевтическиесредства. Нодо сих пор этипрепараты несмогли занятьсвое место вклиническойпракти­ке.Антитела противповерхностныхбоковых цепочекпроявляютсеротипспецифическуюкомплементзависимуюбактерициднуюактивностьВсе же клиническоеприменениеэтих агентовпро­тив поверхностныхбоковых цепочекэндотоксинаограниченоих серотипспецифичностью.Это привелок исследованиюанти­тел, направленныхпротив ядраэндотоксинаи против липидаА, так как этиантитела проявляютперекрестнуюреактивностьпротив различныхграмотрицательныхбактерий. Полагают, что антителапротив ядраэндотоксинаили противлипида А облада­ютэффектом противэндотоксина, однако функцияи потенциалэтих антител, как и прежде, неизвестныНесмотря наэто, анти­телапротив ядраэндотоксинаостаются наиболеечасто иссле­дуемымиантиэндотоксиновымисубстанциями.

Впервом контролируемомпроспективномисследованиис антителамипротив эндотоксиновогоядра пациентыс грамотрицательнойбактериемиейбыли пролеченыплацебо (n= 100) или анти-J5-сывороткой(n= 91).Ассоциированнаяс сепсисомсмертностьу пациентовс системнымиграмотрицательнымиинфекциями, которым былавведена анти-J5-сыворотка, составляла22% в сравнениис 39% в группе, получав­шейконтрольнуюсыворотку. Вподгруппепациентов ссепти­ческимшоком, которыеполучалисосудосуживающиесредства болееб ч, смертностьбыла 44% по сравнениюс 77% в кон­трольнойгруппе. Эффектанти-J5-сывороткина общую смерт­ностьне был приведенисследователями.5 последующихклиническихисследо­ванийв разных клиникахСША, которыетакже былипроведены споликлональнымиантисыворотками, направленнымипротив эндотоксиновогоядра, чтобыпредотвратитьсепсис илилечить его, неподтвер­дилиэти положительныерезультатыи не показалиникаких преимуществв отношениивыживаемости

Поэтомубыли разработанымоноклональныеантитела про­тивэндотоксина, чтобы обеспечитьвозможностьспецифиче­скойантиэндотоксиннойтерапии. Так, мышиные монокло­нальныеспецифическиеантилипидA-IgM-антитела Е5защи­щали мышей, которым быласделана инъекцияграмотрица­тельныхбактерий, ачеловеческиемоноклональныеспе­цифическиеантилипидA-IgM-антитела НА-1Апоказали защитноедействие умышей и крыс, которымвводили рамотрицательныебактерии Новсе же Е5 недействовалта­ким же образому овец, которымбыл введенэндотоксин,1 положительныеэффекты НА-1Ау мышей и крысчастично несмогли былибыть воспроизведены.

МышиныемоноклональныеспецифическиеантилипидА-lgM-антителаЕ5 были протестированыв двух мультицентри-ческихрандомизированныхконтролируемыхплацебо исследо­ваниях, В 1-м исследованииу 468 пациентовЕ5 не показалиникакого достоверногопреимуществау пациентовс сепсисом, септическимсиндромом исистемнойграмотрицательнойин­фекцией.Антитела повысили, однако, степеньвыживаемостив ретроспективнойподгруппе, включавшей137 пациентов ссистемнойграмотрицательнойинфекцией безпризнаков шока(30% в сравнениис 43%, р = 0,03). Поэтомубыло прове­дено2-е исследование847 пациентов, чтобы воспроизвестиэтот положительныйрезультат. Во2-м исследованииЕ5 не по­высилистепень выживаемости530 пациентов, которые имелисепсис и системныеграмотрицательныеинфекции безпризна-р = 0,21).

ЧеловеческиемоноклональныеспецифическиеантилипидA-IgM-антитела НА-1Атакже не былиэффективныв рандо­мизированномисследовании543 пациентов.Выживаемостьтациентов ссепсисом, септическимшоком и системнойграмотрицательнойинфекцией неповысиласьАвторы сначаласообщили, чтоНА-1А в подгруппепациентов сграмотрицательнойбактериемиейдостоверноснизил общуюсмертностьв течение 28-дневногоисследования(30% в сравнениис 49%, i=0,014) Основываясьна этом исследованииНА-1А были допущеныв Европе дляклиническогоприменения.

Терапияиммуноглобулинами

Снaчaчa нынешнегостолетия дляпрофилактикии тера­пииразличныхинфекционныхболезней успешноприменяютразличныеиммуноглобулиновыепрепараты Таквнутривен­ныеиммуноглобучинызащищают отбактериальныхинфекции пациентовс В-клеточнымдефектом илигипоагаммаглобули-немией, которые возникливторично нафоне гематологиче­скогозаботевания, такого какхроническаялимфатическаялейкемия. Используяиммуномодуляционныесвойства внутривенныхиммуноглобулинов, их также успешноприменяют длятерапии иммуннойтромбоцитопениии другихиммуноопосредованныхзаболеваний.После аллогеннойтрансплантациикостного мозгавнутривенныеиммуноглобулиныобычно вводятдля предотвращенияреакции трансплантантпротив хозяина.Во время исследованийпо трансплантациикостного мозганаблюдалосьтакже сокраще­ниечисла бактериальныхинфекций упациентов, которые неимели гипоагаммаглобулинемию.Этот феноменсначала былпоказан намаленькихсериях и позднееподтвержденв боль­шомпроспективномклиническомисследованииПри этом сказалсяположительныйэффект в/вим­муноглобулиновкак во времянейтропеническойфазы передвмешательством, так и в фазепосле миелосупрессии.Боль­шинствопациентов вэтих исследованияхподвергалисьаллогеннойтрансплантациикостного мозга, для которойреакция трансплантат-против хозяинаи ее терапияиммуноглобулинамиимеют решающеевлияние настепень инфекций

Постулируется, что в/в иммуноглобулиныэффективныблагодарясвязываниюи нейтрализациимикробныхантигенов, нейтрализациитоксинов, благодаряблокаде связываниявирусов и бактерийс целевой клеткойи в результатеих актив­ностикак опсонинов, инициирующихсхватываниеи деградациюпатогеновфагоцитирующимиклеткамиИммуноглобулиновыепрепаратысодержат такженейтрализующиеанти­тела противсуперантигенов, таких какстафилококковыеток­сины, которые, как полагают, играют важнуюроль при дисрегуляциииммунитета

Нарядус применениемдля профилактикии терапии ин­фекцийв/в иммуноглобулиныиспользуютв последнеевремя и какиммуномодулируюшиеагенты Этоследует изуспешной терапииаутоимунныхзаболеванийК настоящемувремени былопроведенобольшое количествоисследований, чтобы прояснитьлежащие в основеэтого механизмыдействия

Терапиячеловеческимииммуноглобулинамибыла использованапри большомчисле вирусныхзаболеванийХотя экспери­ментына животныхсвидетельствуют, что длительностьи та жестьопределенныхзаболеванийможет бытьмодифицированпассивнойиммунизацией, клиническиеданные оченьнемного численыОднако иммуноглобулины, особенноспецифиче­ские, оказываютпрофилактическийи терапевтическийэффект прицитомегаловируснойинфекции послетрансплантациикостного мозгаи органов Вместес антивируснымисредствамиони дают синергическийэффект притерапии, обусловленнойцитомегаловирусоминтерстициальнойпневмонии

Клиническиеисследованиятерапевтическогоэффектав/t-иммуноглобулиновпри бактериальныхинфекцияхимеются вограниченномколичествеСегодня применениеиммуноглобулиновпри инфекцияхсосредоточенон терапии пациентовс сепсисом ина классеиммуноглобулиновкоторый гарантируетнаибольшеезащитное действиеЭпизоды грамотрицательнойбактериемиии сепсисаассоциируютсяс высокойсмертностью, а у пациентов, у которых развиваетсясептическийшок, смертностьнаходится вдиапазоне50—80% Так как прогрессв антимикробнойтерапии неоказал решитель­ноговлияния нелетальностьв септическомшоке, то в послед­неедесятилетиебыли предпринятынекоторыедругие терапев­тическиепопытки, напримерпассивнаяиммунизацияполиклональнымиили моноклональнымиантиэндотоксиннымиантителамии IgM- илиIgG-иммуноглобулиновымипрепаратами

Уже20 лет назад вэкспериментахна животныхбыла пока­занаэффективностьполиклональныхантител противповерхностныхбоковых цепочекэндотоксинаграмотрицате1ьны\бактерий техбактериальныхсеротипов, против которыхбыла направленаантисывороткаИспользованиесеротипспецифическихантисыворотокдля человекапрактическивсе же не возможно, так как имеетсябольшое числововлеченныхсеро­типов, а количествоантител противодного серотипаобычно оченьмало

Поэтомув экспериментальныхи клиническихисследованияхбыл поставленвопрос, противкакого целевогозвена должныбыть направленымоноклональныеантитела и могули иметь значениенеспецифическиекосвенныеэффекты по­ликлональныхIgM- и lgG-иммуноглобулиновыхпрепаратовИсследованияна нейтропеническихживотных показаличто как терапевтическоевведениегипериммунныхIgG-aнтител противPseudomonas aerugmosa, так итерапевтическоеили профилактическоевведениемоноклональныIgG- или IgM-антителвидовых специфическихбоковых целочек эндотоксинапроявляетзащитное действиепротив соответ­ствующих гомологических бактерий МоноклональныеlgM-антитела НА-1Апротив липидаА мутантаEschenchia coli J5, которыесостоят излипида А и некоторыхсахаров цен­тральногорегиона, такжепоказалитерапевтическуюэффективностьи снизили летальностьгетерологическойпсевдомонаднойбактериемииПрофилактическоевведениеантисывороткипротив мутантаEschenchia coil J5 не уменьшаловы­званнуюEschenchia coli смертностьв противоположностьк профилактическомувведениюантисывороткипротив видоспецифическихбоковых цепочекэндотоксина.

Нейтропеническиепациенты в двухпрофилактическихрандомизированныхклиническихисследованияхс антисывороткойпротив мутантаEschenchia coil J5 не показаликлини ческогоэффекта В одномиз этих исследованийпас­сивнаяиммунизациябыла достигнутатолько у половиныпа­циентовПрофилактическоевведениеполиклональногоIgG-иммуноглобулинатакже не далоу нейтропеническихпа­циентовпосле аутологичнойтрансплантациикостного мозгаположительногоэффекта.

Экспериментальныеи клиническиеданные в большейме­ре свидетельствуюто большемантитоксическоми защитномдействииполиклональногоIgM (по сравнениюс IgG-препара-том)IgM получил название»ловушки дляэндо­токсинов".Антитела противконсервативнойструктуры ядраэндотоксинабыли изготовленыкак в экспериментальныхмо­делях, таки в исследованияхс добровольцамиГлавный защитныйэффект этихсыворотокнаходится уэтих экспери­ментальныхживотных вIgM-фракции, хотяэффект видентак­же и тогда, когда используетсяlgG-фракция Вводяплазму добровольцев, иммунизированныхмутантом штаммаEschenchia coil, Ziegler иBaumgartner показалидостоверноесни­жениесмертностипациентов сграмотрицательнойбактерие­миейНо чистыйIgG- препарат, полученныйиз плазмыиммунизированныхдобровольцев, был эффективенили неэффекти­вентак же, как иIgG неиммунизированныхдоноров, и небыло показано, что он изменилсмертностьПоказано, чтоспособностьIgM-антител агглютинироватьмикроорганизмытакие как например, сальмонеллыв 10 раз выше чему IgG IgM гораздоэффективнееуничтожалмикрорганизмы, так как он в100-400 раз сильнееактивировалкомплемент, чем IgG При опсонизациимикроогранизмовIgM был в 1000 разэффективнее, чем IgG

Важнымдля клиническойпрактикипредставляетсятот факт, чтопри тяжелыхинфекцияхуровень всехиммунолобулиновв том числе иIgM может бытьсильно сниженВ ран­домизированномисследовании, проведенномна хирур­гическихпациентах былопоказано снижениетитра иммуноглобулиновна 30% в течениепервых трехпослеоперационныхдней. Во многихисследованияхотмечено, чтопациенты, укоторых послеоперационныйпериод проходилнормальноиз­начальноимели нормальныйуровень IgM которыйхотя и снижалсяпосле операции, но потом возвращалсяк норме У пациентовс септическимиостожнениямиуровень IgM былзначительнониже. Исследованиена 300 пациентахс разлитымгнойным перитонитомпоказало, чтоумершие пациентыимели в началеинфекции достоверноболее низкийуровень IgM особенноначиная с 4-гопослеоперационногодня и не демонстрировалиего повышениена 10-и день.

Представляетсяочевидным чторяд пациентовимеют дефицитIgM, что, в своюочередь можетнегативноотразитьсяна теченииинфекции.

Такимобразом, замещениеIgM может положительноповли­ять напрогноз Сначалаэта гипотезабыла подтвержденаэкспе­риментомна крысах синдуцированнымперитонитом.Исходя из этого, попыталисьу1учшить антибактерильнуюактивностьстандартныхиммуноглобулиновповышениемдоли IgM и с конца80-х годов в распоряженииклиницистовимеется препаратпентаглобинсодержащий75% IgG 12% IgM и 12% IgA Нарядус уже упомянутымимеханизмамидействиясвойст­веннымиIgG и IgM (элиминациябактерийнейтрализацияток­синов)обнаружено, что происходиттакже модушциягенерализованныхвоспалительныхпроцессов врезультатеподав­ленияагрессивныхнеспецифическиактивированныхфрагмен­товкомплемента.При этом подавлениеразличнымиклассамииммунопобулиновсцепления СЗи С4 с целевымиклетками итканями происходитс различнойэффективностьюПри использованииIgM-обогащенногопрепаратапентаглобинабыло показаночто он содержиттитр антителапротив множестваграмотрииательныхбактерий изащищает под­опытныхживотных отсмерти обусловленнойэндотоксинемиейи грамотрицательнымибактериямиТем самымподтверждается, что IgM являетсясамым эф­фективнымантителом приграмотрицательномсепсисе

Вовремя терапиипентаглобиномсептическихпациентов снейтропениейбьп показандостоверныйподъем IgM- и IgG антителпротив липидаА и Re липополисахарида.После окончанияпериода терапиииммуноглобулинамисоответст­вующиеконцентрациибыстро падали, что указываетна не слишкомдлительнуюпрофилактическуюи терапевтическуюзащиту Но испустя нескольконедель послетерапии отмечалсяповышенныйтитр антителпротив эндотоксиначто указы­ваетна длительноеэндогенноепроизводствоантител вовремя аплазииУ некоторыхпациентовзамечены существенныеразличия вконцентрацияхантител противлипида А иRe липополисахарида.Эти различиямогут бытьследствиемвариаций взнформационномстатусе липидаА и Re липополисахаридаito ведет кселективнойэкспозицииэпитопов

Несмотряна то что механизмыблагодарякоторым препа­ратыантител проявляютсвои положительныеэффекты, покаеще не полностьюпрояснены иеще неясно, каким образоми могут ли вообщеантитела которыеin vitro связываютсяс ядром эндотоксина, проникать черезбоковые цепочкиэндо­токсинаи заниматьin vivo детерминантуядра клиническиеисследованияв значительноймере говорято протективномдействии в/виммуноглобулинов, осо­бенно сповышеннымсодержаниемIgM.

Пациентыс низкими титрамиантител болеечасто демонстрировалиэпизоды с лихорадкойи повышеннуюлеталь­ностьграмотри нательногои эндотоксинпотожительногосептическогошока.

Наоснове этихданных можнопредполагать, что терапияпентаглобиномблагодаряповышеннойконцентрацииIgM- и IgG-антителпротив ядраэндотоксинаобеспечиваетвысокое защитноедействие Таккак пентаглобинполучают изпула че­ловеческойплазмы он содержиттакже большиеколичестваантител противиммунодоминантныхвидоспецифическихбоковых цепочекэндотоксина, которые должнызащищать отгомологичныхбактерий. Многиепациенты ссепсисомиммунокомпетентны.Они хорошореагируют настандартныеантибиотикии кардиова-скулярнуюподдержку Онидают адекватнуювоспалительнуюреакцию котораяконтролируетинфекцию иэлиминируетбактериальныетоксины Неадекватныйвоспалительныйответ на инфекциюможет развитьсяу других пациентовс подавленнымв результатетерапии стероидами, неитропении, политравмыиммунитетом, генетическимили приобретеннымиммунодефицитомУ этих пациентовусиление защитныхмеханизмовможет поддержатьклиренс бактериии их токсинови снизить повреждениетканей.

Длительныйопыт применениявнутривенныхиммуноглобу-линовкласса IgGи IgM позволяетоценить эффективностьпрепа­ратовПоказания идозировкипретерпелиза эти годыизмененияПассивнаяиммунизациянаряду с активнойпрочно заняласвое место.Является неоспоримымчто применениеиммуноглобулиновпри правильномпоказании, достаточнойдозировке ив верно выбранныймомент времениможет спастижизнь пациента

Однакоантитоксическаяи антивоспалительнаяиммунная терапиясепсиса оказаласьтруднее чемдумали вначалеПри­чина этогозаключаетсянаверняка втом, что мы поканахо­димсяв эмбриональнойфазе патофизиологическогопониманиясепсиса

Литература

1«Актуальныевопросы сепсисологии“ Материалынаучной конференции”, Тбилиси 1997

2Биливин А ФСепсис В кнРуководствопо инфекционнымболезням Подред А Ф Билибинаи Г П Руднева(Москва) с 613, 1993

3БочоришвилиВ Г Состояниеи перспективыразвития сепсисологиикак науки иклиническойспециальностиВ кн СепсисТезисы III республиканскойконференции21 23 мая 1994 г

4БочоришвилиВ Г (Ред ) Сепсисологияс основамиинфекционнойпатологии(Тбилиси) 808 с,1990

5Пермяков Н К“Узловые вопросыобщей патологиии патологическойанатомии септическихизменений “Арх.Патологии”1993