Реферат: Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу поєднану

--PAGE_BREAK--
<group id="_x0000_s1026" coordorigin=«5274,7974» coordsize=«3738,945» o:allowincell=«f»><shapetype id="_x0000_t12" coordsize=«21600,21600» o:spt=«12» path=«m10800,l8280,8259,,8259r6720,5146l4200,21600r6600,-5019l17400,21600,14880,13405,21600,8259r-8280,xe»><path gradientshapeok=«t» o:connecttype=«custom» o:connectlocs=«10800,0;0,8259;4200,21600;17400,21600;21600,8259» textboxrect=«6720,8259,14880,15628»><shape id="_x0000_s1027" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><shape id="_x0000_s1028" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><shape id="_x0000_s1029" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><shape id="_x0000_s1030" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><shape id="_x0000_s1031" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><shape id="_x0000_s1032" type="#_x0000_t12" o:allowincell=«f»><img width=«254» height=«68» src=«dopb262161.zip» v:shapes="_x0000_s1026 _x0000_s1027 _x0000_s1028 _x0000_s1029 _x0000_s1030 _x0000_s1031 _x0000_s1032"><shapetype id="_x0000_t75" coordsize=«21600,21600» o:spt=«75» o:divferrelative=«t» path=«m@4@5l@4@11@9@11@9@5xe» filled=«f» stroked=«f»><path o:extrusionok=«f» gradientshapeok=«t» o:connecttype=«rect»><lock v:ext=«edit» aspectratio=«t»><shape id="_x0000_i1025" type="#_x0000_t75" o:ole=""><imagedata src=«62096.files/image002.emz» o:><img width=«519» height=«196» src=«dopb262162.zip» v:shapes="_x0000_i1025">\s
Рис.1. Величина комплексу інтима-медіа (%) внутрішніх сонних артерій у хворих на неускладнену гіпертонічну хворобу та гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.
При моделюванні міри факторного впливу встановлено, що ступінь впливу стенокардії на величину КІМ переважав ступінь впливу ГХ у ЗСА (41,3 проти 24,5% справа, 38,3% проти 23,0% зліва), ВСА (38,0 проти 21,6% справа та 42,1 проти 27,0% зліва) та Зов. СА (46,1 проти 21,6% справа та 40,7 проти 29,7% зліва) СА.
Діаметри ЗСА у хворих на ГХ без СС не відрізнялись від контролю (p>0,05), проте вірогідно перевищували норму при поєднаному перебігу ГХ та СС (р<0,05). Водночас, як у пацієнтів з ГХ без СС, так і за поєднаного перебігу ГХ та СС (p<0,05) діаметр ВСА вірогідно перевищував контроль, причому збільшення діаметру ВСА виявлялось навіть за незміненого КІМ. У всіх випадках був встановлений прямий кореляційний зв’язок між ММ ЛШ, діаметром та КІМ СА (табл.1).
Таблиця 1. Кореляційний зв’язок між масою міокарда лівого шлуночка, діаметром та комплексом інтима-медіа зовнішніх і внутрішніх сонних артерій
Права ЗСА
Ліва ЗСА
Права ВСА
Ліва ВСА
КІМ
діаметр
КІМ
діаметр
КІМ
діаметр
КІМ
діаметр
ММЛШ
r=0,36*
r=0,50*
r=0,24
r=0,45*
r=0,36*
r=0,43*
r=0,40*
r=0,30*
* – вірогідний кореляційний зв’язок.

При дослідженні функціонального стану ендотелію, зокрема, судинно-тромбоцитарного гемостазу було встановлено, що у хворих на ГХ без СС та ГХ зі СС спостерігається зростання ступеня спонтанної агрегації тромбоцитів відносно такої в практично здорових осіб (p<0,05), із більш значними змінами за наявності ГХ зі СС (p1-3<0,05), у той час, як АДФ-індукована агрегація вірогідно підвищувалась лише у хворих на ГХ зі СС (p<0,05). Час агрегації тромбоцитів та швидкість агрегації вірогідно не відрізнялись у хворих на ГХІ, ГХІІ, ГХІІССІІФК та контролем, проте змінювались (час скорочувався, швидкість зростала) у хворих на ГХІІССІІІФК та ГХІІІССІІІФК (p<0,05). Окрім того, у хворих із ГЛШ зареєстрований більш високий рівень АДФ-індукованої (р=0,051) агрегації тромбоцитів та вірогідне зменшення часу агрегації (p<0,05) відносно пацієнтів без ГЛШ, причому за наявності концентричної ГЛШ ці зміни були більш значними (p<0,05), ніж у хворих із іншими типами ремоделювання міокарда. Також встановлено пряму кореляційну залежність між величиною КІМ ЗСА (r=0,38, p<0,05) та ВСА (r=0,44, p<0,05) та ступенем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів.
Оцінку стану антикоагулянтної активності за рівнем протеїну С (PtC) проводили шляхом кластерного аналізу, у результаті чого було отримано 3 кластери з достовірною різницею між ними (p<0,05), що дозволило розподілити хворих на три групи: із незначним зниженням рівня протеїну С (група 1–72 осіб), із суттєвим зниженням протеїну С (група 2–20 осіб) та з вірогідним підвищенням рівня протеїну С (група 3– 23 осіб) у порівнянні з контролем. При аналізі нозологічної структури встановлено, що в більшості хворих на ГХІ, ГХІІ та ГХІІССІІФК є незначне зниження (р<0,05) рівня протеїну С, у хворих на ГХІІССІІІФК встановлено його суттєве зниження (р<0,01), а у хворих на ГХІІІСІІІФК – його підвищення (р<0,05) щодо контролю.
За аналізу результатів дослідження фібринолітичної активності крові було відмічено вірогідне зниження ПАП (р<0,05) у хворих на ГХ без СС та ГХ зі СС відносно контролю. Спостерігалось також вірогідне зниження СФА (р<0,05) у пацієнтів зі структурними змінами СА. У хворих із ГЛШ встановлено вірогідне підвищення інтенсивності лізису азоказеїна (p<0,01), а у хворих зі структурними змінами СА – зростання інтенсивності лізису азоальбуміна (р<0,05).
Розвиток коронарних колатералей та здатність ендотелію до проліферації залежить від співвідношення між стимуляторами та інгібіторами ангіогенезу, із них найбільше значення має судинний ендотеліальний фактор росту – VEGF. У хворих на ГХ зі СС рівень VEGF складав 35,0 (7,6-68,7) пг/мл, що є вірогідно нижчим (р<0,01), ніж у групі практично здорових осіб – 89,3 (65-126) пг/мл. У хворих на ГХІІССІІФК рівень VEGF-165 становив 59,4 (52,8-79,5) пг/мл (р<0,05), за наявності ГХІІССІІІФК – 8,3 (1,0-42,9) пг/мл (р<0,01), ГХІІІССІІІФК – 13,8(6,9-27,1) пг/мл (р<0,05).
Встановлено підвищення рівня загального ХС та β-ЛП у хворих на ГХ зі СС та ГХ без СС відносно контролю (p<0,01) та залежність вмісту ХС від структурних змін СА (p<0,01). Також у хворих на ГХ з супутньою СС та ГХ без СС спостерігалось зменшення індексу деформабельності еритроцитів (ІДЕ, р<0,001) та зростання коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії (КВЕС, p<0,05) відносно практично здорових осіб.
Зміни показників, що характеризують функцію ендотелію та параметри ремоделювання ЛШ та СА аналізувались в динаміці лікування у хворих на ГХІІССІІІФК.
При застосуванні бісопрололу відбувалось зниження спонтанної (на 38,3%, р=0,01) та АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (у 2,9 рази, р=0,07), подовження часу агрегації на (у 2,1 рази, р=0,03) та зниження швидкості агрегації тромбоцитів (на 47,1%, р=0,06). На фоні застосування лерканідипіну рівень спонтанної тромбоцитарної агрегації знижувався на 6,6% (р=0,1), АДФ-індукованої – в 2,1 рази (р<0,01), час агрегації тромбоцитів подовжувався на 18,0% (р=0,1), швидкість агрегації уповільнювалась у 2,3 рази (р<0,01). За кожним параметром обчислювали абсолютну кількість хворих, в яких було досягнуто бажаного ефекту та кількість хворих, де бажаний ефект не досягався. Рівень спонтанної агрегації на фоні 12-тижневого прийому бісопрололу знижувався в 94,1% хворих, на фоні лерканідипіну – у 88,2%, терапевтична користь бісопололу становила 5,9%, ВЕ — 1,07 (0,86-1,32), ВШ – 2,13 (0,13-6,71). Вплив на АДФ-індуковану агрегацію переважав у лерканідипіну (94,1%) у порівнянні з бісопрололом (75,0%), із терапевтичною користю 19,1%, ВЕ — 0,80 (0,59-1,08) та ВШ — 0,19 (0,01-2,25). Швидкість агрегації після застосування лерканідипіну знижувалась у 94,1% пацієнтів та у 64,7% хворих, що отримували бісопролол, тобто терапевтична користь лерканідипіну склала 29,4%, ВЕ — 0,69(0,49-1,0), ВШ — 0,11(0,03-1,24) (рис.2).
У хворих на ГХІІССІІІФК спостерігалось збільшення вмісту фактора ангіогенезу на фоні 12-тижневого лікування як бісопрололом (р<0,05), так і лерканідипіном (р<0,05). Для оцінки вірогідності ефекту позитивним виходом лікування вважали всі випадки збільшення вмісту в крові VEGF, негативним – його зниження або збереження вихідного рівня. Було встановлено більш виражений АЕ лерканідипіну (77,8%) з терапевтичною користю відносно бісопрололу 17,8%.
<shape id="_x0000_i1026" type="#_x0000_t75" o:ole=""><imagedata src=«62096.files/image004.wmz» o:><img width=«581» height=«198» src=«dopb262163.zip» v:shapes="_x0000_i1026">\s
Рис.2. Відношення шансів лерканідипіну та бісопрололу щодо впливу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.

За оцінки змін антикоагулянтної функції ендотелію в динаміці лікування бісопрололом у хворих на ГХІІССІІІФК спостерігалось збільшення рівня протеїну С на 44,4%, (р=0,03) та 24,7% (р=0,07) при призначенні лерканідипіну, хоча АЕ щодо рівня протеїну С був вищим у лерканідипіну (85,7%) відносно бісопрололу (61,3%), з терапевтичною користю 24,4%, ВЕ 0,72 (0,51-0,99), ВШ 0,26 (0,05-1,26). АЕ бісопрололу щодо ПАП складав 72,3%, з терапевтичною користю 21,1%, ВЕ 1,40(0,93-2,09), ВШ — 2,43(0,81-7,37).
Таким чином, вірогідність впливу на показники судинно-тромбоцитарного гемостазу, антикоагулянтну активність ендотелію та рівень фактора ангіогенезу за виходами лікування в лерканідипіну є більшою (рис.2), хоча не можна заперечувати також вірогідність впливу бісопрололу на ці показники – про що свідчить величина довірчих інтервалів [95%ДІ], тобто обидва препарати мають певний рівень ендотеліопротекторного впливу.
На фоні бісопрололу та лерканідипіну спостерігалась тенденція до зниження рівня ХС (2,7 та 2,4%, p>0,05) та β-ЛП (11,9 та 10,9%, p>0,05), проте вірогідність даного ефекту (АЕ,%) щодо ХС склала 69% для бісопрололу та 66,7% для лерканідипіну, ВЕ 1,04 (0,74-1,45), ВШ — 1,12 (0,35-3,54), для β-ЛП АЕ бісопрололу — 70,7%, лерканідипіну – 59,3%, ВЕ — 1,19 (0,82-1,73), ВШ – 1,66 (0,53-5,22). Вплив препаратів на морфофункціональні властивості еритроцитів виражався у вірогідному збільшенні ІДЕ на фоні як бісопрололу (31,7%, р<0,01), так і лерканідипіну (27,5%, р<0,01) та зниженні КВЕС – 12,1 та 21,4% відповідно (р<0,05). АЕ лерканідипіну щодо КВЕС на 25% переважав АЕ бісопрололу, ВЕ – 0,73 (0,50-1,05), ВШ – 0,18 (0,01-2,05).
За оцінки впливу препаратів на кардіогемодинаміку було виявлено незначне збільшення ФВ ЛШ на фоні бісопрололу (3,5%, р=0,07) без суттєвих змін КДО та КСО (р>0,05). У групі, що отримувала лерканідипін, встановлено вірогідне зменшення КДО ЛШ (на 5,9%, р<0,05) та незначне зменшення КСО (5,94%, р=0,1).
За застосування бісопрололу впродовж 12 тижнів у хворих на ГХІІССІІІФК відмічено зменшення ММ на 7,8%, (р=0,1), ІММ на 6,9% (р=0,1) та ВТСЛШ – на 4,4% (р=0,1), така ж тенденція спостерігалась на фоні лікування лерканідипіном щодо ММ ЛШ, ІММ ЛШ (р=0,051) та ВТСЛШ (р=0,1). За оцінки терапевтичної ефективності бісопрололу АЕ відносно ММ та ІММ склав 78,7%, який переважав відповідний ефект лерканідипіну на 12,0%, ВЕ визначений як 1,18 (0,84-1,65), ВШ – 1,85 (0,51-6,72). АЕ бісопрололу щодо зменшення ВТСЛШ дорівнював 68,0%, що на 6,1% більше ніж у лерканідипіну, ВЕ – 1,10 (0,75-1,62), ВШ – 1,31 (0,39-4,37).
Антигіпертензивна терапія бісопрололом впродовж 12 тижнів у хворих на ГХІІССІІІФК сприяла зменшенню величини КІМ у ЗСА (справа — 7,8%, p>0,05, зліва — 22,4%, р=0,06) та ВСА (відповідно 14,9%, р=0,04 та 18,3%, p>0,05), у Зов. СА вірогідний вплив виявлено лише зліва – на 11,32% (р=0,05). За призначення лерканідипіну такі ж тенденції відносно величини КІМ встановлено в обох ЗСА (7,0%, р=0,07 – права, 32,4%, р=0,062 — ліва) та ВСА (у правій – 25,9%, р=0,1, у лівій – 15,7%, p>0,05), а також у лівій Зов. СА (11,53%, р=0,07). Для оцінки вірогідності ефектів проаналізовано абсолютну кількість випадків за правою та лівою СА, де впродовж лікування відмічалось зменшення КІМ. АЕ лерканідипіну на КІМ ЗСА склав 36,7%, із терапевтичною користю відносно бісопрололу 10,7%, ВЕ – 0,71 (0,37-1,38), ВШ – 0,61 (0, 20-1,79) (рис.3).
<shape id="_x0000_i1027" type="#_x0000_t75" o:ole=""><imagedata src=«62096.files/image006.wmz» o:><img width=«552» height=«203» src=«dopb262164.zip» v:shapes="_x0000_i1027">\s
Рис.3. Відношення шансів впливу лерканідипіну та бісопрололу на показники серцевого та судинного ремоделювання у хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією.
У ВСА АЕ лерканідипіну склав 56,7%, що перевищило АЕ бісопрололу на 2,7%, ВЕ – 0,95 (0,64-1,43), ВШ – 0,90 (0,33-2,46). У Зов. СА АЕ склав 20,0% у бісопрололу та 26,7% у лерканідипіну. Також підраховувалась кількість випадків, де відмічалося зменшення діаметру СА до кількості випадків, коли діаметр не змінювався. Підрахунок проводився за правою та лівою артеріями диференційовано для ЗСА, ВСА та Зов. СА. У ЗСА переважав АЕ бісопрололу (74,0%), із терапевтичною користю відносно лерканідипіну 4,0%, ВЕ – 1,06 (0,79-1,41), ВШ – 1,22 (0,40-3,73). У ВСА переважав АЕ лерканідипіну (73,3%), із терапевтичною користю 7,3%, ВЕ — 0,90 (0,67-1,21), ВШ – 0,71 (0,23-2,13). У Зов. СА вірогідність впливу препаратів була найменшою (АЕ лерканідипіну – 56,7%, бісопрололу – 46,0%), ВЕ – 0,81 (0,53-1,25), ВШ – 0,65 (0,24-1,78).
Тобто слід відміти переважання ефекту бісопрололу відносно зменшення ММ та ВТСЛШ, проте лерканідипіну властивий більш вірогідний вплив на величину КІМ та діаметри СА (ДЗСА, ДВСА, ДЗов. СА). З іншого боку обидва препарати мають позитивний вплив на ММ та ВТСЛШ, діаметри та величину КІМ СА (рис.3).

ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі вирішене актуальне завдання кардіології щодо оптимізації лікування хворих на ГХ за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією з урахуванням особливостей ендотеліальної дисфункції, наявності гіпертрофії лівого шлуночка та атеросклеротичних уражень сонних артерій шляхом диференційованого застосування блокатора кальцієвих каналів лерканідипіну та β-блокатора бісопрололу.
Встановлено, що за поєднаного перебігу ГХ та стабільної стенокардії в порівнянні з аналогічними групами хворих без стабільної стенокардії зміни маси міокарда (p<0,01), індексу маси міокарда (p<0,01) та відносної товщини стінок лівого шлуночка (p<0,01) є більш вираженими. Гіпертрофія лівого шлуночка є не лише адаптивним механізмом, але й фактором несприятливого прогнозу у хворих на гіпертонічну хворобу за поєднаного перебігу зі стабільною стенокардією, про що свідчить зворотня кореляційна залежність фракції викиду та маси міокарда лівого шлуночка (r=-0,27, p=0,02).
У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією спостерігається більш значне ураження стінки судин, що виявляється в потовщенні комплексу інтима-медіа загальних (р1-3<0,05), внутрішніх (p<0,05) та зовнішніх сонних артерій (р1-3<0,05). Збільшення діаметру внутрішніх сонних артерій у пацієнтів із асоційованим перебігом ГХ та стенокардії (р<0,05) та у хворих на неускладнену ГХ (р<0,05) можна вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання. У пацієнтів із ГХ, асоційованою зі стабільною стенокардією та у хворих на ГХ без стенокардії спостерігається прямий кореляційний зв’язок між масою міокарда лівого шлуночка, величиною комплексу інтима-медіа та діаметрами загальних та внутрішніх СА (r=0,24-0,50, p<0,05). Маса міокарда ЛШ переважно залежить від наявності ГХ (37,9%, p<0,001), а структурні зміни сонних артерій — від супутньої стабільної стенокардії (38,0-46,1%, p<0,001).
Негемодинамічними механізмами прогресування гіпертонічної хвороби з супутньою стабільною стенокардією є зміни функціонального стану ендотелію: погіршення здатності ендотеліальних клітин до регенерації та утворення нових судин (зниження рівня фактора росту судинного ендотелію, p<0,05), зниження антикоагулянтної та фібринолітичної активності (підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів, скорочення часу агрегації, порушення в системі протеїну С, зниження потенційної активності плазміногену, p<0,05).
Суттєвими факторами, що несприятливо впливають на перебіг гіпертонічної хвороби зі стенокардією напруження є неконтрольоване підсилення протеолізу (зростання інтенсивності лізису високо-, низькодисперсних білків та колагену), порушення ліпідного обміну (збільшення вмісту в крові холестерину та β-ліпопротеїнів) та зміни морфофункціональних властивостей еритроцитів (зниження індексу деформабельності еритроцитів та зростання коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії).
У хворих на гіпертонічну хворобу зі стабільною стенокардією за застосування лерканідипіну та бісопрололу спостерігається зворотний розвиток ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), атеросклеротичного ураження сонних артерій (зменшення комплексу інтима-медіа), покращення функціонального стану ендотелію (підвищення рівня фактора ангіогенезу, потенційної активності плазміногену, рівня протеїну С, зниження здатності тромбоцитів до агрегації – спонтанної та АДФ-індукованої, подовження часу агрегації та зменшення швидкості), покращення морфофункціональних властивостей еритроцитів (підвищення індексу деформабельності еритроцитів, зниження коефіцієнту в’язкості еритроцитарної суспензії) та метаболічого профілю крові (зниження рівня холестерину та β-ліпопротеїнів).
Бісопролол, у порівнянні з лерканідипіном, при гіпертонічній хворобі зі стабільною стенокардією більш інтенсивно сприяє зворотньому розвитку ремоделювання лівого шлуночка (зменшення маси міокарда та відносної товщини стінок лівого шлуночка), однак лерканідипін ефективніше впливає на структурні зміни сонних артерій (зменшення величини комплексу інтима-медіа та діаметру судин).
Застосування лерканідипіну, в порівнянні з бісопрололом, супроводжується більш вірогідним впливом на проліферативну (підвищення вмісту в крові фактора ангіогенезу) та антикоагулянтну (збільшення рівня протеїну С та зниження агрегаційної здатності тромбоцитів) функції ендотелію, проте бісопролол вираженіше покращує фібринолітичну активність (підвищення потенційної активності плазміногену), тому вибір препаратів для лікування хворих на гіпертонічну хворобу з супутньою стенокардією напруження необхідно проводити індивідуально, з урахуванням впливу лікарських засобів на функціональний стан ендотелію, структурні зміни сонних артерій, параметри ремоделювання лівого шлуночка.
    продолжение
--PAGE_BREAK--