Реферат: Хронический гепатит

ОГЛАВЛЕНИЕ

Хроническиегепатиты (введение).

Хроническийактивный гепатит

Хроническийактивный вирусныйгепатит Хроническийаутоиммунныйгепатит

Хроническийперсистирующийгепатит .

Хроническийлобулярныйгепатит .

Неспецифическийреактивныйгепатит

Гранулематозныйгепатит

Военно-врачебнаяэкспертиза

Списоклитературы

ХРОНИЧЕСКИЕГЕПАТИТЫ

ВМеждународнойклассификацииболезней печени(1974, 1978) дается определениехроническогогепатита какполиэтиологическоговоспалительногозаболеванияпечени, продолжающегосябез улучшенияне менее 6 мес.С морфологическихпозиций хроническийгепатит рассматриваетсякак диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующеесянекрозами, гистиолимфоплазмоцитарнойинфильтрацией, преимущественно портальных полей, гиперплазией звездчатькретикулоэндотелиоцитов, умеренньшфиброзом всочетании сдистрофиейпеченочнькклеток. Следуетподчеркнуть, что при хроническомгепатите возможновыраженноев большей илименьшей степениповреждениепаренхимы истромы печени.

Европейскойассоциациейпо изучениюпечени (DeGroote J. et al., 1968) выделеныдве основныеморфологическиегруппы, разницамежду которымив ряде случаеввыражена нечетко(хроническийперсистирующийи хроническийагрессивныйгепатит).

Хроническийперсистирующийгепатит характеризуетсярасширениемпортальныхтрактов ивоспалительнойклеточнойинфильтрацией.Дольковаяархитектурасохранена, фиброз отсутствуетили выраженслабо.

Хроническийагрессивныйгепатит. Воспалительныйинфильтратзахватываетпортальныетракты и распространяетсяв паренхиму, нарушая целостность пограничной пластинки; видны ступенчатые некрозы, образующиесявнутридольковыесепты. Воспалительнаяреакция отумеренной дорезко выраженной.Как правило, в инфильтратемного лимфоцитови плазматическихклеток. Фиброзныепоражения болееобширны, чемпри хроническомперсистирующемгепатите.

Архитектоникадолек нарушена, но четко выраженнойузловой регенерациипаренхимы нет.Основываясьна клинико-биохимическихданных и особенноморфологическихметодах исследований, хроническийагрессивньшгепатит подразделяютна подгруппы:1) с умереннойактивностьюи 2) с выраженнойактивностьювоспалительногопроцесса; вдальнейшем, кроме того, была выделенаи неблагоприятнопротекающаянекротизирующаяформа.

Приведенноеразделениехроническогогепатита недает представленияоб этиологии, клиническихпроявленияхразличных форм, особенностяхих течения.

Вновой Международнойклассификациихроническихзаболеванийпечени 1974 г. (Акапулько, Мексика) и 1978 г.(ВОЗ) при разделениихроническогогепатита сохранентот же основнойпринцип. Однакопредпочтениеотдано термину«хроническийактивный гепатит»(ХАГ) как болееприемлемомус точки зрениядеонтологии.

Кромедвух морфологическихтипов хроническогогепатита (активногои персистирующего), включенныхв Международнуюклассификацию, выделяют такжехронический лобулярный гепатит. Лобулярный гепатит характеризуетсямелкими некрозамиво второй илитретьей зонахацинусов ивнутридольковойлимфоидно-клеточнойинфильтрацией, которая выраженазначительнобольше, чеминфильтрацияпортальныхтрактов. Важноподчеркнутьименно преобладаниевнутридольковыхпоражений над

портальнымии перипортальными.Термин «лобулярньшгепатит» подчеркиваетпреимущественнуюлокализациювоспаления, но не дает информацииоб активностипроцесса.

Новыеисследованиязначительнорасширилипредставленияо хроническихгепатитах.Дополнительныеморфологическиепризнаки, которыедолжны учитыватьсяпри определенииособенностейзаболевания, приведены втабл.1.

Таблица1. Морфологическаяклассификацияхроническогогепатита.

Показатель Хронический гепатит Активность процесса Персистирующий портальный гепатит Персистирующий лобулярньш гепатит Агрессивный гепатит Некрозы Отсутствуют Единичные внутридольковые Ступенчатые мостовидные Преимущественная локализация Портальная Лобулярная Портально-перипортально-лобулярные

Исходяиз современногопредставленияо хроническомгепатите каксамостоятельномзаболевании, имеющем своеобразнуюклиническуюи морфологическуюхарактеристики, а в ряде случаевизвестныеэтиологическиефакторы, особенности патогенеза, разработана следующая рабочая классификацияхроническогогепатита сучетом различныхпринципов.

Этиологическая

Вирусный(В, С, D)

Лекарственный

Токсический

Алкогольный

Метаболический:

приболезниВильсона-Коновалова, гемохроматозе,

принедостаточностиа 1-антитрипсина.Идиопатический(аутоиммунныйи др.) Неспецифическийреактивныйгепатит Вторичныйбилиарньшгепатит привнепеченочномхолестазе.МорфологическаяАгрессивныйПерсистирующийЛобулярньшКлиническаяпо активностипроцесса:

активный(незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженнаястепень активности); неактивный

Впредставленнойклассификациинеспецифическийреактивныйгепатит и вторичньш билиарньш гепатит не являются самостоятельными

нозологическимиформами, и ихвключение вклассификациюпродиктованочастотойвстречаемостив клиническойпрактике.

Патогенез.В патогенезевирусных пораженийпечени важныдва фактора:вирусная репликацияи иммунныйответ больного.

Непосредственноецитопатическоедействиеперсистирующегов тканях вирусагепатита В внастоящее времяподвергаетсясомнению. Врезультатеактивной репликациивируса гепатитаВ (HBV) появляютсявирусные антигеныили вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхностиинфицированногогепатоцита, которые могутпредстать какантигены — мишенидля эффекторныхклеток. Различиеиммунногоответа на антигеныHBV в ткани печениопределяетисход инфекциии широкий спектрвирусных пораженийпечени: отбессимптомногоносительства, острого вирусногогепатита, ХАТ, цирроза печенидо гепатоцеллюлярногорака.

Принормальнойиммунной реакциипроисходитпролиферацияиммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийсяв мембранупораженногогепатоцита.При взаимодействиис антигеномлимфоцитыпродуцируютрастворимыйфактор, вызывающийдеструкциюгепатоцитаи содержащегосяв нем вируса.

Чрезмернаяиммунная реакцияприводит кразвитию тяжелойформы острогогепатита; приотсутствииреакции человекстановитсяносителемвируса. Принесовершеннойиммунной реакцииТ-лимфоцитыспособны разрушатьинфицированныегепатоциты, но не могутпредотвращатьинфицированиевирусом здоровыхклеток. В зависимостиот выраженностинекроза гепатоцитовразвиваетсяхроническийперсистирующийили активныйгепатит.

Следовательно, иммунный ответна вирус гепатитаВ являетсяважным факторомпатогенезавирусных пораженийпечени.

Остаетсяне до концарешенным вопросотносительноосновноговирусногоантигена, экспрессированногона мембранегепатоцитаи служащегомишенью дляцитотоксическихэффекторныхТ-лимфоцитов.«Кандидатом»на эту рольможет бытьлюбой из известныхантигеновгепатита В.Длительноевремя в качествеглавной мишенидля сенсибилизированныхТ-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривалсяHBsAg. Об этом свидетельствовалавыявленнаямногими авторамисенсибилизацияк HBsAg при хроническихдиффузныхзаболеванияхпечени вируснойэтиологии.Важно такжеблокированиецитотоксическогоэффекта лимфоцитовантителамик HBsAg.

Отмеченасвязь междуактивной репликациейвируса и мембранньмраспределениемHBsAg. При агрессивныхформах пораженияпечени выявленаэкспрессияHBsAg, в то время какHBeAg и HBcAg имеютцитоплазматическоеили ядерноераспределение.Однако рядисследователейне подтвердилисенсибилизирующегоэффекта HBsAg наТ-лимфоцитыбольных схроническимизаболеваниямипечени вируснойэтиологии. Внастоящее времяосновной мишеньюиммунной агрессиипри хроническомвирусном гепатитепризнан HBcAg, ккоторому направленацитотоксичностьТ-лимфоцитов, а также антителозависимаяК-клеточнаяцитотоксичность.Иммунный цитолизгепатоцитовпри хроническихзаболеванияхпечени вируснойэтиологиисвязан не толькос наличием вних вирусныхантигенов, нои с модификациейих под влияниемпеченочныхаутоантигенов.

Ведущаяроль в патогенезевирусных пораженийпечени отводитсяреакциям клеточногоиммунитета.За иммунологическоеповреждениеответственнылимфоциты, вызывающиепрежде всегоиммунный цитолизгепатоцитов, проявляющийсяв виде реакциигиперчувствительностизамедленноготипа (РГЧЗТ).

Гистологическиеизмененияпечени при ХАТи первичномбилиарномциррозе сходныс наблюдаемымипри отторжениипеченочноготрансплантата:

приотторжениипеченочноготрансплантатаиммунный ответ«адресован»в первую очередьантигенамповерхностигепатоцита.

УглубленноеизучениефункциональныххарактеристикТ-лимфоцитовпозволиловыявить рядсубпопуляций, в тот или иноймомент участвующихв реализации иммунного ответа: 1) эффекторные клетки-киллеры, непосредственноразрушающиеизмененнуюклетку; 2) Т-супрессоры, относящиесяк тормозящимрегуляторнымклеткам, которымотводитсяглавная рольв регуляциииммунногоответа. СредиспецифическихрецепторовТ-супрессоровследует отметитьрецептор кFc-фрагментуIg G и антиген, реагирующийс моноклональньшиантителамитипа ОКТ8+; 3) Т-хелперы-регуляторныевспомогательныеклетки, включающиеВ-лимфоцитыв процесс выработкиантител. Средиспецифическихмаркеров следуетотметить рецепторк Ре-фрагментуIg M, а также антиген, выявляемыймоноклональньшиантителамисерии ОКТ4+.

Приразвитиииммунопатологическогопроцесса иммунныелимфоциты могутповреждатьткани, антигенамикоторых онисенсибилизированы.У больных хроническимактивным гепатитомотмечаетсяспецифическаягиперчувствительностьзамедленноготипа (ГЧЗТ) кHBeAg. Именно противэтого антигена, по мнению большинстваисследователей, направленалимфотоксическаяактивностьТ-киллеров, проявляющаясяв содружествес макрофагамиспецифическимиммунным цитолизомгепатоцитов.Т-клеточнаяцитотоксичностьвыявляетсязначительночаще у HBsAg-положительныхбольных, сывороткакоторых содержалатакже HBeAg, чтоуказывает насвязь междурепликациейвируса и повреждениемгепатоцитов, опосредованнымТ-клетками.

В.В. Серов и соавт.(1981) изучиливзаимоотношенияэффекторныхклеток с гепатоцитами, проследилипуть миграциилимфоцита впеченочнойдольке и динамикуклеточногоиммунногоцитолиза гепатоцита.Вначале лимфоцитынаходятся впросвете синусоидови отделены отгепатоцитазвездчатымиретикулоэндотелиоцитами.На конечномэтапе лимфоцитвнедряетсяв цитоплазмугепатоцита(Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерномэффекте лимфоцитасвидетельствуетпросветлениеего цитоплазмы, являющеесяпроявлениемэмпериополеза.Иногда в контактс гепатоцитамивступают нетолько лимфоциты, но и плазматическиеклетки. Установленакорреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениямис печеночнымиклетками, степеньютяжести ХАТ.

ПриХАГ с высокойстепенью активностиосновным элементомклеточногоинфильтратастановитсялимфоцит, осуществляющийиммунный цитолизгепатоцитов.С помощью медиаторныхсистем (лимфокинзависимыхмеханизмов)происходитвзаимодействиемакрофагови лимфоцитов.Чем ниже супрессорнаяактивностьТ-лимфоцитовв отношенииторможениямиграции макрофагов, тем сильнеевыражен ихкиллерныйэффект. По-видимому,

наибольшееснижение супрессорнойактивностинаблюдаетсяу больных ХАГс мостовидньшинекрозами.Макрофагальнаяклеточнаяреакция, выраженнаяв этих случаях, направленана усиленнуюрезорбциюнекротизированныхгепатоцитов(Bianchi L., 1986, 1996). При менеевыраженномнекрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляцийиммунокомпетентныхклеток с использованиеммоноклональныхантител значительнооблегчаетидентификациюклеток в тканипечени: ОКТЗ+-моноклональныеантитела противантигенраспознающихлимфоцитов, ОКТ4+-антителак антигенамклеток индукторов/хелперов, ОКТ8+-антителак поверхностнымантигенамсупрессорныхи цитотоксическихТ-клеток. ВокругHBsAg-позитивныхгепатоцитовпреобладаютлимфоциты сфенотипомОКТ8+. Сложилосьмнение, чтоклетки с фенотипомОКТ8+ вызываютразвитие фокальныхнекрозоввирусинфицированныхгепатоцитови играют рольв первой фазевирусной инфекции, а В-лимфоцитыи клетки с фенотипомОКТ4+ имеют значениево второй фазе, обусловливаяразвитие ступенчатыхнекрозов нааутоиммуннойоснове. Прихроническомперсистирующемгепатите вткани печенипреобладаютТх.

Вто время какучастие Т-лимфоцитовв патогенезевирусных пораженийпечени общепризнанно, роль другихиммунокомпетентныхклеток продолжаетобсуждаться.К-клетки и NK-клеткине относятсяни к Т-, ни к В-клеткам.Ряд исследователейсообщают обувеличенииактивностиК-клеток прихроническихактивных заболеванияхпечени вируснойэтиологии, увеличенииих количествав ткани печени, другие отмечаютснижение К-клетокв сывороткекрови и приходятк выводу о сниженииантителозависимогоклеточногоиммунитета, третьи полагают, что функцияК-клеток приHBsAg-позитивномхроническомактивном гепатитене изменена.НК-клетки(натуральныекиллеры) представляютгруппу эффекторныхлимфоцитовпериферическойкрови, которыебез предварительнойантигеннойсенсибилизацииоказываютцитотоксическоедействие наразличныеклетки-мишени.

Большинствоавторов отмечаютснижение ихактивностипри вирусныхзаболеванияхпечени, однакоимеется мнение, что они не играютсущественнойроли в патогенезевирусных пораженийпечени.

Концепцияаутоиммунногоповрежденияпечени основьшаетсяна ряде клинических, серологических, иммуноморфологическихданных, а такжена результатахэкспериментов.Первыми аутоантителами, обнаруженнымипри заболеванияхпечени, былиантиядерныеантитела. Онивыявляютсяв 50-70% случаевактивногохронического(аутоиммунного)гепатита и в40-45% случаев первичногобилиарногоцирроза. Антиядерныеантитела — одиниз основныхпоказателей, позволяющихотличить хроническийаутоиммунныйгепатит отзатянувшегосявирусного.

Антителак гладкоймускулатуре, описанные в1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерныдля аутоиммунногогепатита. Ониобнаруживаютсяв 60-80% случаеваутоиммунного(люпоидного)гепатита, в 50%случаев первичногобилиарногоцирроза и необнаруживаютсяпри системнойкрасной волчанке(СКВ) и внепеченочныхпораженияхжелчных путей.

Крометого, антителак гладкой мускулатуреобнаруживаютсяпри остромвирусном гепатитеи исчезают привыздоровлении.Имеются сообщенияоб обнаруженииантител к гладкоймускулатурепри инфекционноммононуклеозеи злокачественныхновообразованиях.

В последниегоды выясненпатогенезвозникновенияантител к гладкоймускулатуре: антитела кактину, появляющиесяв ответ наповреждениегепатоцитов, они относятсяк Ig G илиIg M при наличиихолестаза.

Антимитохондриальныеантитела в 90%случаев выявляюту больных первичнь™билиарньшциррозом и унебольшогочисла лиц сХАГ. Антимитохондриальныеантителавырабатываютсяк антигенувнутреннеймембраны митохондрий.Антиген поструктурепредставляетсобой липопротеин, участвующийв транспортныхфункциях мембраны.Это предположение опровергает данные, указывающие на то, чтоантимитохондриальныеантитела реагируютпреимущественнос внешней оболочкоймитохондрий.Таким образом, природа этихантител покадо конца неясна.

Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническоезначение длядифференцированияпервичногои вторичногобилиарногоцирроза.

Появлениеназванныхантител относитсяк неорганоспецифическимаутоиммуннымреакциям, вклиническойпрактике ихисследованиеимеет большоедиагностическоезначение.Органоспецифическиеаутоантителане принимаютучастия в развитиипатологическогопроцесса, аявляются лишьсвидетелямииммунопатологическихреакций.

Исключительноважное значениев развитиипатологическогопроцесса имеютантитела кпеченочно-специфическомулипопротеиду(анти-LSP) и антигенаммембраны печени(анти-LMAg). Впервыепеченочно-специфическийлипопротеид(LSP) был выделенК.Н. Meyer zum Beschenfelde иР.А. Miescher в 1971 г.Сенсибилизациялимфоцитовк этому антигенуприводила вэкспериментек развитию ХАГ, что и послужилодоказательствоморганоспецифичностипеченочно-специфическоголипопротеидаи его роли вразвитии хроническихзаболеванийпечени. Придальнейшемизучении былопоказано, чтоLSP представляетгетерогенныйматериал измембран гепатоцита, содержащий7-8 антигенныхдетерминант, некоторые изних печеночно-специфичны, в то время какдругие неспецифичны.При изучениитонких взаимоотношениймежду лимфоцитамии гепатоцитамив местах молевидногонекроза у больныххроническимаутоиммуннымгепатитом былаустановленапреимущественноне Т-клеточнаяцитотоксичность.Именно антителак LSP вызываютаутоиммуннуюреакцию с развитиемантителозависимогоклеточногоцитолиза гепатоцитов.Антитела к LSPпровоцируютрецидив заболеванияпри отменеглюкокортикостероидову больныхаутоиммуннымгепатитом.

Большоечисло работпосвященоопределениючастоты сенсибилизациик LSP при всех формахзаболеванийпечени. Сенсибилизацияк LSP являетсяотличительнымпризнакомаутоиммунногоактивногогепатита и лишьв 5% случаеввыявляетсясреди больныхHBs-позитивнымхроническимактивным гепатитом.Однако в большинствеслучаев прихроническихзаболеванияхпечени вируснойэтиологииотмечена высокаячастота сенсибилизациик LSP (48-97%). Сенсибилизацияк LSP и гепатоспецифическиеаутоантителаобнаруженытакже при хроническомалкогольномгепатите, лекарственныхгепатитах ипервичномбилиарномциррозе.

Пусковыммеханизмомразвития большогочисла аутоиммунныхзаболеванийявляется снижениефункции Т-супрессоров.Дефицит супрессорнойактивностирассматривается как причина, способствующаяучастию

аутоиммунныхреакций в патогенезе.При изученииантигенспецифическойактивностисупрессорныхклеток по отношениюк LSP был выявленLSP-специфическийдефект Т-супрессорову больныхаутоиммуннымгепатитом. Этотдефект хорошоконтролируетсяглюкокортикостероидами.Важно подчеркнуть, что специфическийдефект Т-супрессоровне выявляетсяпри хроническомактивном вирусномгепатите.

Системаиммунорегуляциине являетсяизолированнойсистемой ворганизме, вчисле механизмов, регулирующихее функцию, важную рольиграют генетическиефакторы.

Нанесомненнуюгенетическуюпредрасположенностьк аутоиммунитетууказываютэкспериментальныеданные. Путемскрещиваниябыли полученыинбредные линиимышей, у которыхчасто развиваютсяразнообразныеаутоиммунныефеномены. Вэтом отношениинаиболее показательныисследованияна новозеландскихмышах со спонтаннымразвитиемзаболевания, напоминающегоСКВ. Существуетсвязь междугенетическимконтролемиммунногоответа и системойгистосовместимости(HLA). Оказалось, что при ХАГчастота антигеновHLA1 и HLA3 составляет60 и 68% и значительнопревосходиттаковую придругих неиммунныхзаболеванияхпечени. Разницабыла особенноочевидна присравненииконтрольнойгруппы с группойженщин, страдающихаутоиммуннымгепатитом. Помнению I.R.Mackay и P.J. Morris (1973), увеличениечистоты HLA 1,8 приводитк изменениюсоотношениямежду пролиферативными толерантнымответом пристимуляцииантигенреактивныхклеток. Припреобладаниипролиферативногопроцесса отмечаетсяболее сильныйиммунный ответна специфическиеантигены. Крометого, увеличениечисла антигенреактивныхклеток предрасполагаетк формированиюзапретнькклонов по отношениюк своим антигенам.

Вболее позднихисследованияхбыли полученыдоказательстватого, что дефектТ-супрессоровпо отношениюк печеночномуспецифическомулипопротеинуу больных.аутоиммуннымгепатитом такжегенетическиобусловлен, так как цитотоксичностьлимфоцитовпротив клеток, покрытых LSP, вышеу больных сантигенамигистосовместимостиHLA B8 и HLA DR3. Важноотметить, чтоимеется связьмежду HLA B8, HLADR3 и другимиаутоиммуннымизаболеваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом.

ПриHBsAg-положительномхроническомгепатите невыявлены ассоциациямежду антигенамигистосовместимостии HBs-антигенемией, а также генетическиефакторы, которыемогут вызватьдефект клиренсавируса гепатитаВ.

Привирусных пораженияхсенсибилизированныек вируснымантигенам, нофункциональнонеполноценныеТ-клетки воспринимаютизмененныевирусом гепатоцитыс соответствующимиспецифическимиантигеннымиLSP-детерминантамикак чужеродные.При этом нарядус иммуннымТ-клеточнымцитолизом, играющим основнуюроль в патогенезехроническоговирусногогепатита, дальнейшее прогрессирование процесса определяетсяаутоиммунизацией.Различныеэтиологическиефакторы, в томчисле алкоголь, лекарства, могут вызватьаутоиммунныереакции, направленныепротив компонентовмембран гепатоцитов.

Убольных хроническимаутоиммуннымгепатитомначальноепоражениепечени, поканеизвестнойэтиологии, включает аутоиммунныймеханизм какосновной вследствиегенетическиобусловленногодефекта Т-супрессоровна

собственныеLSP-мембранныеантигены гепатоцитов.В результатеТ-клеточнойстимуляциипроисходитактивацияВ-клеток, вызывающаяпродукциюантител к мембранномуантигену. Этиантитела, связываясьс поверхностьюгепатоцитов, создают условиядля развитияантителозависимогоклеточногоцитолиза, опосредуемогоК-лимфоцитами.

Такимобразом, в настоящеевремя накопленобширный фактическийматериал визучении клеточногои гуморальногозвеньев иммунитетапри хроническихзаболеванияхпечени, этиологическисвязанных сHBV. Вместе с темэти исследованияимеют одностороннююнаправленность- изучают особенностииммунногоответа макроорганизмакак первичногои основногофактора в механизмецитолиза гепатоцитовбез учетабиологическогоцикла развитияHBV. Многочисленныепопытки объяснитьмеханизмгетерогенностиклиническихвариантовхроническогоносительствавируса гепатитаВ особенностямигенетическидетерминированногоответа организмана антигеныHBV и печеночныеаутоантителатолько приблизилик пониманиюпроблемы, ноне разрешилипроблему патогенезахроническихзаболеванийпечени вируснойэтиологии, очем свидетельствуетпротиворечивостьпубликаций, посвященныхданной проблеме.

Выделеныдве качественноразличныебиологическиефазы развитияHBV: ранняя репликативная, при которойвируснаяДНК-полимеразареплицируетДНК HBV, а все вирусныесубкомпонентыкодируютсяв большом количестве, и интегративная, при которойфрагмент HBV, несущийген HBsAg, интегрируетв ДНК гепатоцитас последующимобразованиемпреимущественноHBsAg. Вследствиеэтого логичнопредположить, что именнобиологическийцикл развитияHBV определяетхарактер и силуиммунногоответа макроорганизмаи не толькоответственза формированиеклиническихвариантовхроническойHBV-инфекции, нои определяеттактику леченияхроническихзаболеванийпечени вируснойэтиологии.

Активациясоединительнойткани в печени.При хроническомгепатите патологический процесс развивается главньм образом в соединительнойткани. Исходяиз этого, Н.Popper и соавт. (1965), Н.Popper, F. Schafiher (1982) выдвинуликак основнуюпричину хроническогогепатита активациюсоединительной(мезенхимальной)ткани в печени.Согласно этойтеории, хронический процесс развивается вследствие нарушениявзаимодействиямежду соединительнотканнымии эпителиальнымиэлементамив печени. Причиныактивациисоединительнойткани полностьюне выяснены, но доказано, что она обусловленагибелью паренхимы.

Радионуклидноеизмерениескорости синтезаДНК показало, что обменныепроцессы вклетках новообразованнойсоединительнойткани в 10 разпревышаютскорость обменагепатоцитов.Активированнаямезенхимаоказываетвторичноеповреждающеевоздействиена интактныегепатоциты, приводящеек ступенчатымнекрозам. Описанныеизменения лежатв основесамопрогрессированияхроническогогепатита. Такимобразом, сторонникиэтой теориисчитают причинойтакого прогрессированияне аутоиммунныйпроцесс, анеспецифическуюреакцию соединительнойткани. Итак: экспериментальныеи клиническиеданные о ролиаллергии замедленноготипа сближаютиммунные исоединительнотканныефакторы патогенезахроническогогепатита.

ХРОНИЧЕСКИЙАКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический активный гепатит- длительное воспалительноезаболеваниепечени с большойнаклонностьюпереходитьв цирроз. Гистологическая особенность — выявление в портальных трактах лимфоцитарнойи плазмоклеточнойинфильтрации, которая распространяетсяна перипортальнуюзону в видеступенчатыхнекрозов. Другиефеномены-мостовидные, мультилобулярныенекрозы, коллагенобразованиеи фиброз с активнымобразованиемсепт (Н. Popperи соавт., 1965).

Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может стабилизироваться, но возможноизлечение сисходом в фиброз.В качествеэтиологическихфакторов могутвыступатьвирусы гепатитаВ, реже С, дельта-вирус, лекарства, алкоголь, метаболическиенарушения приболезниВильсона-Коновалова,al-антитрипсиноваянедостаточность.К идиопатическомухроническомуактивномугепатиту относятаутоиммунныйи криптогенныйварианты.

Рассмотримраздельно дваварианта хроническогоактивногогепатита -хроническийактивный вирусныйгепатит (хроническийактивный гепатитс преимущественнопеченочнымипроявлениями)и хроническийаутоиммунныйгепатит (хроническийактивный гепатитс выраженнымивнепеченочнымипроявлениями).

Хроническийактивный вирусныйгепатит

Хроническийактивный гепатит(ХАГ) — это хроническоезаболеваниепечени, обусловленноевоздействиемтрех типовгепатотропныхвирусов и вызывающиххроническийгепатит типаВ, хроническийгепатит типаА (дельта) ихроническийгепатит типаС. В большинствеслучаев приморфологическомисследованиипечени обнаруживаетсязернистая ивакуольнаядистрофиягепатоцитовс формированиемацидофильныхтелец, реже — хроническаягидропическаядистрофия имелкие очаговыенекрозы. Дистрофическиеизмененияклеток сходныс острым вируснымгепатитом.Довольно частонаблюдаютсяразнообразныепатологическиеизменения ядери гепатоцитов.

Дляэтой формыгепатита характернырегенераторныепроцессы. Встречаютсякрупные гепатоцитыс большимиядрами и ядрышками, диффузно разбросанныепо всей паренхимеили образующиеостровки — регенераты.Цитоплазмаклеток этихостровковусиленно базофильна(ярко пиронинофильнапри окраскепо Браше). Вотдельныхпунктатахобнаруживаютмногочисленныедвуядерные печеночные клетки и утолщенныепеченочные балки. Патогенетическоезначение регенерациидвояко. С однойстороны, онаобеспечиваетсохранениефункции печенив условияхвыраженнойдистрофии инекрозов гепатоцитов.С другой стороны, узлы регенератовсоздают давлениена окружающуюткань, сосуды, вызывая постсинусоидальнуюгипертензию.

Измененияв портальныхтрактах иперипортальнойзоне обычнонаиболее выражены.Портальныетракты заметноутолщены, склерозированы, с тяжами фибробластови фиброцитов, а также умереннымразрастаниеммелких желчныхпротоков. Отнекоторыхтрактов внутрьдолек проникаюттонкие фиброзныепрослойки смелкими кровеноснымисосудами итяжами

фибробластов. Во всех портальныхполях обнаруженыобширныелимфомакрофагальныеинфильтратыс примесьюлейкоцитов, при этом вбольшинствепунктатовинфильтрациярезко выраженная, диффузная. Всоставе инфильтратовможно обнаружитьтакже небольшоеколичествоплазматическихклеток.

Ядрабольшинствазвездчатыхретикулоэндотелиоцитовсохраняютприсущую имудлиненнуюформу, их цитоплазмамалозаметна.Однако в некоторыхнаблюденияхклетки, выстилающиесинусоиды, напоминаютпо форме ядерлимфоидныеэлементы имоноциты. Убольшинствабольных в отдельныхучастках звездчатыеретикулоэндотелиоцитыобразуют небольшиескопления — пролифераты.

Воспалительнаяинфильтрацияобычно распространяетсяза пределыпортальныхполей, внутрьдолек. У большинствабольных с ХАГона резко выражена, при этом целостностьпограничнойпластинкинарушена.

Периферическиеступенчатыенекрозы паренхимыхарактеризуютсязамыканиемгепатоцитовлимфоцитами, плазматическимиклетками имакрофагами, внедряющимисяот портальныхтрактов в окружающуюпаренхиму.Инфильтратразрушаетпограничнуюпластинку, отсюда возниклоназвание «ступенчатьшнекроз»(Mori W. et al., 1986). В отдельныхучастках междубалками появляютсятолстые фуксинофильныеколлагеновыеволокна и очажкисклероза.

Вочагах ступенчатыхнекрозов можнообнаружитьлимфоциты спризнакамиагрессии, внедряющиесявнутрь печеночныхклеток. Полагают, что ступенчатыенекрозы — последствиецитопатическогоэффекта Т-лимфоцитови лимфотоксическойактивностиТ-киллеров, атакже антителозависимогоцитолиза, осуществляемогоК-лимфоцитами.При незначительнойстепени активностиперипортальныеступенчатыенекрозы ограничиваютсясегментамиперипортальнойзоны, поражаетсялишь частьпортальныхтрактов. Умереннаястепень активностихарактеризуетсятеми же изменениями, но поврежденияохватываютпочти все портальныетракты, воспалительныеинфильтратыи ступенчатыенекрозы проникаютдо серединыдольки.

Нарядус описаннойтипичной картинойсуществуютболее тяжелыегистологическиеподтипы ХАГс мостовиднымии мультилобулярныминекрозами (В.В.Серов, B.C.Пауков, 1995). Появлениемостовидныхнекрозов характернодля выраженнойактивностипроцесса.

ПриХАГ с мостовидныминекрозами(подострыйгепатит, подострыйнекроз печени)обнаруживаютсязоны некрозапаренхимы, коллапс стромыи воспалительнаяреакция. Следуетподчеркнуть, что сами некротизированныегепатоцитымогут быть невидны, а мостымежду портальнымитрактами ицентральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточныеинфильтратыи коллагеновыеволокна, рассекающиедольки (ЛогиновА.С, АруинЛ.И.,1985).

ХАГс мультилобулярныминекрозамиявляется самойтяжелой формой(резко выраженнаястепень активности)и характеризуетсямассивныминекрозамипаренхимы, распространяющимисяза границыдолек, тотальнойдеструкциейнесколькихсмежных долек, иногда с сильнойвоспалительнойреакцией иликоллапсом. Вбиоптатахвидны, как правило, и ступенчатыенекрозы.

Структурнаяперестройкапеченочнойткани, наблюдающаясяу некоторыхбольных, даетоснованиеговорить опереходе хроническогогепатита вцирроз печени.У 25% наблюдаемых(Подымова С.Д.,1993) больных схроническимактивным вируснымгепатитом впунктатах былазаметно нарушенадольковаяархитектоника, некоторыепортальныетракты удлиненыи соединенымежду собойтонкими фибрознымиперемьгаками.Тонкие соединительныепрослойки, нередко отходящиеот портальныхтрактов, разделяютчасть долекна небольшиефрагменты.

Прихроническомвирусном гепатитеС гистологическиеизменениявыражены меньше, чем при гепатитеВ. Они характеризуютсяпреимущественногидропическойдистрофиейи очаговоймикровезикулярнойжировой дистрофиейгепатоцитов.Отличительнойособенностьюявляется наличиеацидофильныхнекрозов единичныхгепатоцитовв центральныхучастках дольки.При активныхформах отмечаютсярасширеннаявоспалительнаяинфильтрацияи фиброз портальныхтрактов с частичнойдеструкциейпограничнойпластинки и«ступенчатыми»некрозамиперипортальнойпеченочнойпаренхимы. Вповторныхпунктатахпечени больныхс хроническимгепатитом Сизменения могутварьироватьмежду гистологическимиданными хроническогоактивного ихроническогоперсистирующегогепатита (такназываемыйфлюктуирующийтип хроническомгепатита С).

Морфологическиемаркеры вирусагепатита В.Вирусную этиологиюХАГ можно установитьне только путемэлектронно-микроскопическогоили иммуноморфологическоговыявлениячастиц Дэйна,HBsAg и HBcAg, нои при помощиобщедоступныхметодов. Заподозритьвирусное поражениепечени можнопо наличиюматово-стекловидныхгепатоцитовпри исследованиипрепаратов, окрашенныхгематоксилиноми эозином илипо методу Ван-Гизона.Это крупныегепатоцитыс бледноокрашеннойэозином цитоплазмой.Матово-стекловидныегепатоцитывстречаютсяне только приналичии HBsAg, нои при медикаментозных, алкогольныхпоражениях.Однако приналичии HBsAgматово-стекловидныегепатоцитыокрашиваютсяорсеином иальдегид-фуксином.Клетки печени, содержащиеHBsAg, окрашиваютсяв парафиновыхсрезах альдегид-фуксиноми орсеином(реакция Шиката).Специфичностьокраски орсеиномбыла подтвержденапараллельнымиисследованиямиHBsAg в ткани печениметодамииммунофлюоресценциии электронноймикроскопии.

Клиническаякартина. У рядабольных ХАГвирусной этиологиипрослеживаетсянепосредственнаясвязь с острымвирусным гепатитом, но в большинствеслучаев оструюфазу гепатитаи появлениеклиническихсимптомовхроническогогепатита разделяют3-5 лет и более.Заболеваниеначинаетсяисподволь, проявляетсяповторнымиэпизодаминерезкой желтухи, увеличениемпечени и рядомнеспецифическихсимптомов.

Чрезвычайнохарактеренастеновегетативныйсиндром: слабость, выраженнаяутомляемость, иногда настолькосильная, чтобольные вынужденыпроводить впостели от 5 до7 ч в дневноевремя. Частобывают жалобына плохуюработоспособность, нервозность, угнетенноесостояние духа(ипохондрия).Характернорезкое похудание(на 5-10 кг).

Болив области печени- довольно частыйсимптом заболевания, они могут бытьпостоянными, ноющими, иногда- весьма интенсивньши.Резко усиливаютсяпосле физическойнагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженнойвоспалительнойинфильтрациейв соединительнойткани (богатой

нервами), в портальной, перипортальнойзонах, особеннов капсуле печени.У некоторыхбольных нетболевого синдрома, но отмечаетсячувство тяжести, переполненияв области правогоподреберья, не зависящееот приема пищи;

многиебольные жалуютсяна неприятныйвкус пищевыхпродуктов.

Диспепсическийсиндром редкодостигаетзначительнойвыраженности, постоянная, мучительнаятошнота, усиливающаясяпри приеме пищии лекарств, сопровождаетобострениезаболеванияу большинствабольных. Диспепсическийсиндром у больныхХАГ можно связатьс нарушениемдезинтоксикационнойфункции печении сочетаннымповреждениемподжелудочнойжелезы.

Синдром«малой» печеночнойнедостаточности, проявляющийсясонливостью, выраженнойкровоточивостью, желтухой иасцитом, наблюдаетсяу больных стяжелыминекротизирующимиформами ХАГ.

Синдромхолестаза можетнаблюдатьсянаряду састеновегетативнымирасстройствамиили диспепсическимсиндромом. Онвыражаетсяпреходящимкожным зудом, повышениемсодержаниябилирубина, холестерина, активностиЩФ, ГГТП в сывороткекрови.

Впериод обострениябывают такиевнепеченочныепроявлениязаболевания, как боли в суставахи мышцах с повышениемтемпературыдо субфебрильныхцифр, при этомприпухлостии деформацийсуставов нет.Больные отмечаютаменорею, снижениелибидо, гинекомастию.

Внепеченочныезнаки (сосудистые«звездочки», гиперемияладоней -«печеночныеладони») частовыявляютсяпри этой формегепатита. Ихпоявлениесовпадает сбиохимическимии морфологическимипризнакамиактивностипроцесса и неявляется, какчасто считают, указанием нацирроз печени.Если клиническоеулучшениесопровождаетсязаметным уменьшениемили исчезновениемсосудистых«звездочек», то гиперемияладоней остаетсядолго, частодо «биохимическойремиссии».

Гепатомегалиявыявляетсяу большинствабольных ХАГ.В период выраженногообостренияпечень выступаетна 3 — 7 см из-подреберной дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпацияболезненна.Ремиссиясопровождаетсязаметным уменьшениемпечени: у многихбольных онавыступает на2 — 3 см или пальпируетсяу края ребернойдуги. Умеренноеувеличениеселезенкивстречаетсячасто, значительное- редко. Наступлениеремиссии сопровождается уменьшением селезенки. Активностьретикулоэндотелиальнойткани селезенкиу больных ХАГможет бытьповышена, поэтомупри исследованиис технециемнакоплениеколлоида вселезенке чащеповышено, нов меньшей степени, чем при циррозепечени.

«Бессимптомный»ХАГ у 25% больныхпротекаетлатентно сжалобами нанепереносимостьжирной и жаренойпищи, алкоголя.При обследованиивыявляетсягепатомегалия, нормальныйили нерезкоповышенныйуровень билирубина, повышениеактивностиаминотрансферазв 3 — 5 раз. Пригистологическомисследованииобнаруживаетсякартина, характернаядля ХАГ умереннойили незначительнойстепени активности.Цирроз печениформируетсялатентно, хотяразвиваетсяреже, чем придругих вариантахтечения.

Функциональноесостояниепечени. ОбострениеХАГ вируснойэтиологиихарактеризуетсягипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышениемпоказателейтимоловой пробыи активностиаминотрансфераз.

АктивностьАлАТ сывороткикрови обычнобольше, чемАсАТ. В большинствеслучаев повышаетсясодержаниеобщего белкаи билирубинасывороткикрови. В ремиссиихроническогоактивногогепатита показателигамма-глобулинов, функциональныхпроб и активностиферментов редконормализуютсяполностью, убольшинствапациентов онитолько улучшаются.

Серологическиепоказатели.Диагностическоезначение имеетвыявлениемаркеров гепатитаВ в сывороткекрови. Маркерывируса гепатитаВ в сывороткекрови больныххроническимактивным гепатитомвирусной этиологии:HBsAg положителенв большинствеслучаев; анти-HBsотрицательны; анти-НВс положительныобычно в высокихтитрах, у частиположителенanti-HBcIgM; HBeAg положителенили отрицателен; ДНК-полимеразаположительнаили отрицательна; анти-НВе отрицательныили положительны.

Наличиев сывороткекрови HBeAg и/илианти-НВс классаIg M, а такжеДНК-полимеразысвидетельствуето репликациивируса гепатитаВ, выявлениеанти-НВе можетуказывать наблагоприятныйпрогноз заболевания.

НаличиеHBsAg в различныхсочетанияхс анти-НВс классаIg M и анти-НВехарактеризуетфазу интеграциивируса гепатитаВ в геном гепатоцита.

Особенноститечения. ХАГвирусной этиологииможет иметьнепрерывнорецидивирующеетечение илипротекать счередованиемобострениии отчетливыхклинических, а иногда ибиохимическихремиссий.

Непрерывнорецидивирующеетечение вирусногоХАГ может наблюдатьсяв течение несколькихлет с оченькороткимисветлыми промежуткамипродолжительностьюдо месяца.

ПриХАГ с чередованиемобострениии ремиссийобостренияобычно частыи длительны.Клиническаяремиссия наступаетчерез 3-6 мес, аулучшениебиохимическихпоказателей- спустя 6-12 мес.В отдельныхслучаях функциональныепробы полностьюнормализуютсяво время ремиссии, правда, на короткийсрок — обычнодо 2 — 3 мес. У некоторыхпациентов втечение одногогода бываетнесколькообострении.

ПрогнозХАГ зависитот стадии болезник моментуустановлениядиагноза игистологическихпризнаковактивностипроцесса, преждевсего типанекрозов.Ch. Hazzi (1986) определяетблагоприятныйпрогноз ХАГпрежде всегоотсутствиемпризнаковцирроза к моментунаблюдения, при этом 5-летняявыживаемостьотмечаетсяу 80% больных. Приналичии признаковцирроза 5-летняявыживаемостьопределяетсятолько в 50%.

Возможностьполного выздоровлениямала. СтабилизацияХАГ диагностируетсяпо стойкойклиническойремиссии иулучшениюбиохимическихпоказателейне менее чемна протяжении1,5-2 лет, т.е. прислабой илиумереннойактивностипроцесса. Важноподчеркнутьвозможностьспонтанныхремиссий у 10 — 25% больных.

Поданным литературы,30 — 50% всех ХАГ переходятв цирроз.

Унекоторыхбольных пристабилизациипроцесса сослабой активностьюзаболеваниеприобретаетморфологическиечерты хроническогоперсистирующегогепатита.

Многолетнеедиспансерноенаблюдениепоказывает, что определениевариантов этойформы гепатита(хроническийактивный гепатитс обострениями, сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывнорецидивирующий)помогает ввыборе лечебнойтактики, но не

определяетисход заболевания.Прогноз взначительнойстепени зависитот того, насколькорано начатолечение. Диспансеризациябольных наранней стадиизначительноулучшает прогноз.

Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о стабилизациии продолжающейсяактивностипроцесса безпризнаковцирроза, опровергаютмнение о фатальнойнеизбежностиперехода этойформы гепатитав цирроз печени.

Хроническийактивный вирусныйгепатит С также, как и егоострая форма, протекаетзначительномягче и имеетболее благоприятныйпрогноз, чемгепатит В.Клиническаясимптоматиканеспецифична, аутоиммунныепроявленияне отмечаются.По-видимому, значительнаятолерантностьиммунной системыбольного квозбудителюобусловливаетмедленное, стертое течениезаболевания, незначительныебиохимическиесдвиги при этойформе хроническогогепатита. Характернанаклонностьк продолжительнымремиссиям сполной нормализациейданных биохимическихисследований, что приводитк ошибочномузаключениюо выздоровлении.После длительнойремиссии наблюдаютсяспонтанныеповышенияактивностиаминотрансфераз, указывающиена начавшеесяобострение.По даннымCh. Hazzi (1986), переходгепатита вцирроз наблюдаетсяу 20 — 30% больных, вбольшинствеслучаев имеетсятенденция кпереходу вхроническийперсистирующийгепатит.

Хроническийаутоиммунныйгепатит

Этотвариант ХАГсопровождаетсязначительнымииммунныминарушениями.Клиническиеварианты сходногопатологическогопроцесса описывалисьпод различныминазваниями: активный ювенильныйцирроз, липоидный гепатит, подострый гепатит, аутоиммунный гепатит, плазмоклеточныйгепатит, заболеваниепечени у молодыхженщин сгипергаммаглобулинемией, прогрессирующийгипергаммаглобулинемическийгепатит. Каждоеиз этих названийдогматизируеткакой-либо одинпризнак заболевания.Термин «аутоиммунныйгепатит», подчеркивающийсвоеобразиепатогенеза и клинических проявлений заболевания и наиболеераспространенный, избран дляобозначенияэтого вариантаХАГ, протекающегос наиболееяркими внепеченочнымипроявлениямии часто — с резковыраженнойактивностьюпроцесса.

Морфологическая характеристика. Это лимфомакрофагальныеэлементы, плазматическиеклетки, в меньшемколичествесегментоядерныелейкоциты.

Отличительнойчертой этойформы гепатитаслужит выявлениебольшого количестваплазматическихклеток на раннейстадии заболевания.В наших наблюденияхпереход в циррозне свидетельствовало неактивнойстадии болезни.Формированиецирроза выявленоу больных снезатухающейактивностьюпроцесса излокачественньмтечением напротяжениипервого и второгогода болезни.

Клиническаякартина. Частотахроническомаутоиммунноюгепатита неизвестна, хотя большинствозаболеванийописано в ЗападнойЕвропе и США, а в нашей стране- в Европейскойчасти, но имеютсясообщения ослучаях выявления HBsAg-негативного хронического активного гепатита саутоиммуннымипроявлениямив Индии. Средизаболевшихэтой формой

гепатитабольшинствосоставлялидевушки и молодыеженщины в возрасте10 -30 лет, реже женщиныв периоде менопаузы.

Соотношениеженщин и мужчинпри аутоиммунномгепатите 3:1, вто время какхроническийвирусный гепатитчаще наблюдаетсяу мужчин. ВнаблюденииПо дымовой С.Д.находились23 женщин с хроническимаутоиммуннымгепатитом ввозрасте 11 — 52 лети двое мужчинв возрасте 14 и42 лет, при этом10 больных к началузаболеваниябыли моложе20 лет.

Началоаутоиммунногогепатита. Участи больныхначальныесимптомы неотличимыот таковых приостром вирусномгепатите. Периодыслабости, анорексии, выявлениятемной мочипредшествовалиинтенсивнойжелтухе с повышениемсодержаниябилирубинадо 100-300 мкмоль/л(6 — 17%) и активностиаминотрансферазболее 200 ед., чтостановилосьпричинойгоспитализациис диагнозом«острый вирусныйгепатит». Толькоу одной больнойуровень билирубинане превышал20,5 мкмоль/л (1,2 мг%)и начало заболеваниярасценивалоськак безжелтушнаяформа остроговирусногогепатита. Однаков противоположность острому гепатитуболезнь прогрессировала, и в течениеближайших 1-6мес начиналипоявлятьсясимптомы ХАТ.

Другойвариант началааутоиммунногогепатитахарактеризуетсявнепеченочньмипроявлениями, лихорадкой.Причем заболеваниев течение 1 -5 летошибочнорасцениваетсякак СКВ, ревматизм, ревматоидныйполиартрит, миокардит идр. Так, у одномиз наблюдавшихсябольных, 14-летнегоС., заболеваниеначалось синтенсивныхболей в коленныхсуставах, пяточныхкостях, а через2 мес появилисьгеморрагическиевысыпания наголенях. Толькочерез полгодабыли обнаруженыиктеричностьсклер, увеличениепечени и селезенки.В другом наблюдениив течение 3 лету больной выявлялисьсубфебрилитет, тахикардия, увеличениеСОЭ до 50 мм/ч, послужившиеповодом дляошибочногодиагнозатиреотоксикозаи специфическойтерапии.

Клиническаякартина, напоздних стадияхаутоиммунногогепатитамногообразна: медленнопрогрессирующаяжелтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, болив животе, кожныйзуд и геморрагическиевысыпания, гепатомегалия.Отдельныепроявленияэтого симптомокомплексадостигаютразличнойинтенсивности.

Лихорадкачасто сочеталасьс артралгиямии бьыа у всехнаблюдаемыхнами больных, причем у большинстваиз них температурадостигалафебрильныхцифр. У некоторыхбольных повышениетемпературыот 37,5 до 39 С, сочетавшеесяс увеличениемСОЭ до 40 — 60 мм/ч, преобладалов клиническойкартине, изаболеваниепечени вначалене диагностировалось.Галопирующеетечение заболеванияс лихорадкойи резко выраженнойдиспротеинемиейвынуждалопроводитьдифференциальнуюдиагностикус ретикулезоми раком печени.

Артралгии- одно из самыхчастых и постоянныхвнепеченочныхпроявленийзаболеванияу больных хроническимаутоиммуннымгепатитом.Вовлекаютсяпреимущественнокрупные суставыверхних и нижнихконечностей, в отдельныхслучаях — суставыпозвоночника.З.Г. Апросинаописала полиартриту больных хроническимактивным гепатитом.Конфигурациясуставов изменяласьглавным образомв результатепериартикулярноговоспаленияи сухожильно-мышечногосиндрома.

Рецидивирующаяпурпура являетсянаиболее частымпоражениемкожи. Она характеризуетсягеморрагическимиэкзантемамив виде резкоочерченныхточек или пятен, не исчезающихпри надавливании.Пурпура частооставляет послесебя коричневато-буруюпигментацию.В отдельныхслучаях бываютволчаночнаяэритема, узловатаяэритема, псориаз, очаговаясклеродермия.У всех больныхотмечалисьэндокринныенарушения: аменорея, угрии полосы растяженияна коже, гирсутизм.

Желтухау больныхаутоиммуннымгепатитомперемежающаяся, заметно усиливающаясяв периоды обострения.Часто виднысосудистыезвездочки, гиперемияладоней, выраженныев разной степени.Печень у большинствабольных увеличена, болезненнапри пальпации, консистенцияее умеренноплотная. Преходящаяспленомегалиялишь у некоторыхбольных, асцитнаблюдаетсяочень редко- в периоды резковыраженнойактивностипроцесса. Несмотряна многочисленныеклиническиесимптомы, больныечасто сохраняютхорошее общеесамочувствиев отличие отбольных всемидругими формамихроническогогепатита.

ХАГпредставляетсобой системноезаболеваниес поражениемкожи, серозныхоболочек ивнутреннихорганов; выявляютсяплеврит, миокардит, перикардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описаны поражениящитовиднойжелезы, вторичнаяаменорея, синдромКушинга, диабет, генерализованнаялимфаденопатия, гемолитическаяанемия, различныелегочные иневрологическиезаболевания.Однако этипроцессы редкопреобладаютв клиническойкартине, наиболеесерьезные изних, в том числегломерулонефрит, чаще развиваютсяв терминальнойстадии болезни.

Печеночнаяэнцефалопатиянаблюдаетсяу больных люпоиднымгепатитомтолько в терминальнойстадии, но унекоторыхбольных, особеннов периоды обострения, отмечаютсяэпизоды обратимой«малой» недостаточностипечени.

Особенноститечения. Убольшинствабольных аутоиммуннымгепатитомнаблюдаетсянепрерывноетечение заболеванияот первых симптомовдо летальногоисхода. Обострениязаболеванияпроявляютсяжелтухой, анорексией, болями в животе, лихорадкой, геморрагическимсиндромом, гепатомегалией, иногда спленомегалиейи другими симптомами.

Функциональноесостояниепечени. У всехбольных в периодыобострения люпоидного гепатита выявлено повышение содержаниябилирубина, активностиаминотрансфераз, а также нарушениебелковогообмена. Менеевыраженныеизменения этихпоказателейотмечалисьтакже у большинствабольных в стадииремиссии. Содержаниебилирубинав сывороткеу наблюдаемыхбольных непревышало 188мкмоль/л (11 мг%)и чаще всегоповышалосьдо 85,5 мкмоль/л(5 мг%). Гипергаммаглобулинемияв периоды обострениядостигаетвысоких цифр(35 — 48,7%). В литературешироко обсуждаетсядиагностическоезначение повышениясодержаниягамма-глобулиновдля хроническогоаутоиммунногогепатита. Обольшой значимостипоказателясвидетельствуетодно из названийэтой формыгепатита-«прогрессирующийгипергаммаглобулинемическийгепатит». Справедливоограничитьзначение этогопоказателяв связи с тем, что и другиезаболеванияпечени могутсопровождатьсягипергаммаглобулинемией.Гипоальбуминемия(ниже 40%) наблюдаетсяв периоды выраженнойактивностипроцесса и не

свидетельствуето формированиицирроза. Активностьаминотрансферазповышаетсязначительнобольше, чем привсех другихформах хроническогогепатита — убольшинствабольных превышаетнорму в 7 — 10 раз.У некоторыхбольных повышениеактивностиферментовсоответствуетразвитию некрозовпечени, но четкогопараллелизмамежду тяжестьюзаболеванияи активностьюаминотрансферазне обнаруживается.Повышение АЛТобычно выраженобольше, чемACT, поэтомукоэффициентДе Ритиса меньшеединицы. Отметим, что для обострениизаболеванияхарактерновыраженноеотклонениепоказателейтимоловой пробыи резкое замедлениеретенциибромсульфалеина.

Наиболееярко выраженныеизменениябиохимическихпоказателейнаблюдаютсяв начале заболеванияи в периодобострения.У некоторыхбольных в периодыремиссиибиохимическиепоказателинезначительноотклоняютсяот нормальныхцифр.

Серологическиереакции и реакции, выявляющиетканевые антитела, очень частобывают положительнымипри ХАГ. К нимотносятсяLE-клеточныйфеномен, антинуклеарныйфактор, реакциисвязываниякомплемента.

Унаблюдаемыхбольных в 50% случаевбыли обнаруженыLE-клетки и антинуклеарныйфактор в разведениисыворотки 1:32.У некоторыхбольных антинуклеарныйфактор выявляетсяпри отрицательнойреакции наLE-клетки. Хроническомуаутоиммунномугепатиту свойственнавысокая частотавыявлениятканевых антителв гладкоймускулатуре, слизистойоболочке желудка, щитовиднойжелезы, клеткахпочечных канальцев, паренхимепечени. Опытизучениягладкомышечныхантител (Е.Л.Насонов, ПодымоваС.Д., 1993) позволилсделать заключение, что наиболеечасто они выявляютсяпри ХАГ:

обнаружениеих в высокомтитре (1:160, 1:320 и вьппе)патогномоничнодля люпоидноговарианта ХАГ.Важно подчеркнутьих отсутствиепри СКВ, хроническомперсистирующемгепатите, алкогольныхпораженияхпечени. Определениегладкомышечныхантител имеетсущественноезначение длядифференциальнойдиагностикиХАГ с этимизаболеваниями.

Прогноз.Наблюденияпоказали, чтопри хроническомаутоиммунномгепатите частотаперехода процессав цирроз выше, а прогноз серьезнее, чем у больныххроническимвирусным гепатитом.

Болеечем у третинаблюдаемыхбольных формированиецирроза проходилолатентно нафоне стабилизациипроцесса. Летальностьвьппе у больныхс гепатитоподобнымначалом, стойкимхолестазом, асцитом, эпизодамипеченочнойкомы, а такжес некрозамив пунктатахпечени. Из данныхлитературыследует, чтонаибольшаялетальностьприходитсяна ранний, наиболееактивный, периодзаболевания.Больные, пережившиекритическийпериод, имеютзначительнолучший прогноз.

Диагностикаразличных формХАГ. Особенностьюхроническогоаутоиммунногогепатита являетсяпреимущественноплазмоклеточныйхарактервоспалительнойинфильтрациив портальныхтрактах ивнутридольковойстроме, а прихроническомвирусном — лимфоидный.

Функциональныепробы печении изменениеактивностиферментов носятоднонаправленныйхарактер, нопри сравнениистепени отклоненийопределяетсядостовернаяразница ихзначений.

Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-поглотительнойфункции и повышениеактивностиаминотрансфераззначительносильнее выраженыпри хроническомаутоиммунномгепатите.

Существенныеразличия выявляютсяпри изучениииммунологическихпоказателей.При ХАГ вируснойэтиологиисодержаниеIg М и Ig G былонормальныму 20%, а Ig А — у 40% больных.При аутоиммунномгепатите выявленоповышениеколичестваиммуноглобулинову всех больных.Сравнительноеизучение содержанияиммуноглобулиновпоказало, чторазница статистическизначима (табл.2). Следует подчеркнутьзначительноеповышениесодержанияIg M при аутоиммунномгепатите.

Таблица2. Показали иммунногостатуса и маркерывирусной репликацииу больныхаутоиммунными вируснымхроническимактивным гепатитом(активная стадия), М±т

Показатель ХАГ вирусный аутоиммунный Титр комплемента, ед. 35,15±5,15 23,6±1,32 Ig А, г/л 5,09±б,79 8,48+2,39 Ig М, г/л 11,04±1,33 23,86±6,71

Ig G, г/л

13,42±1,26 19,47±2,36 Антитела к гладкой мускулатуре Редко в низком титре Всегда в высоком титре Антитела к специ­фическому печеночному липопротеину То же Тоже Соотношение хелперной и супрессорной активности Низкое за счет преобладания Т-супрессоров Высокое за счет преобладания Т-хелперов Дефект Т-супрессоров Возможен при тяжелых формах Всегда Дефицит супрессорной активности

К HBsAg, HBcAg

К специфическому печеночному липопротеину Иммунодефицит Выраженный Умеренный Маркеры вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени Часто имеются Всегда отсутствуют

Частота генотипов HLA-B8

Менее постоянна Выражена
--PAGE_BREAK--

Высокиетитры антителк гладкой мускулатуреи специфическомупеченочномулипопротеинувыявляютсяу всех больныххроническимаутоиммуннымгепатитом допроведениялеченияглюкокортикостероидньмигормонами. Именно эти показателимогут служитьдостовернымидиагностическимикритериямиаутоиммунногогепатита приморфологическойкартине ХАГ.Высокая частотавыявленияантител к гладкоймускулатурепри аутоиммунномгепатите и ихотсутствиепри СКВ имеютсущественноезначение вразграничении, этих заболеваний.Трудностиобычно возникаютв начальнойстадии аутоиммунногогепатита сяркими системнымипроявлениями, а также

при наличииу ряда больныхХАТ пораженияпочек. Клиническиеданные о гломерулитеу некоторыхбольных люпоидньшгепатитом симмунологическихпозиций показали, что сыворотка, содержащаяантитела кгладкой мускулатуре, реагирует сцитоплазмойклеток почечныхгломерул, селезенки, тимуса, лимфатическихузлов. Болеетого, реакцияэтих антителс гломеруламипочки можетвызвать ихпоражение. Это, по-видимому, приводит кпочечным пораженияму некоторыхбольных люпоидньшгепатитом.

Диагнозхроническогоактивноговирусногогепатита основываетсяна выявлениимаркеров вируснойрепликациив сывороткекрови и тканипечени и результатахпункционнойбиопсии, дающейпредставлениео форме гепатитаи гистологическихкритерияхактивностипроцесса. Антигеннымимаркерамигепатита В всыворотке кровислужат HBsAg,HBeAg, анти-НВс, анти-НВе, в тканипечени — HBeAg.

Характернымиособенностямигепатита В, отличающимиего от гепатитаС, являетсявозможностьразвития приВ-гепатитедельта-суперинфекции.Именно дельта-инфицированиеприводит кразвитию«немотивированных»обострениис выраженнымцитолитическими холестатическимсиндромом изначительноускоряетпрогрессированиезаболеванияс переходомв цирроз печени.

Другаяособенность, присущая гепатитуВ, — сероконверсия, т.е. исчезновениеHBeAg и появлениеантител к нему.Сероконверсияразвиваетсяспонтанно илипосле внезапнойотмены назначенныхна короткийсрок большихдоз глюкокортикостероидов.Элиминациявозбудителяиммунокомпетентнымиклетками приводитк лизису пораженныхгепатоцитови выраженномуобострениюзаболеванияиногда с развитиемпеченочнойкомы. В большинствеслучаев послесероконверсиинаступаетдлительнаяремиссия.

Диагнозгепатита Сосновываетсяна обнаружениимаркера (анти-HCV), а также на комплексе анамнестических, клинико-биохимических и гистологическихданных. Приэтом существенноезначение имеетисключениемаркеров гепатитаВ и другихбиологическихфакторов, вызывающихХАТ.

Лечение.Режим являетсяважнейшимфактором, позволяющимподдерживатькомпенсациюфункции печени.Необходимосвоевременноеисключениегепатотоксическихвредностей: контакт сгепатотропнымиядами на производстве, отсутствиегигиеническихнавыков, употреблениеалкоголя, несбалансированноепитание. БольнымХАГ вне периодовобостренияв стадии компенсацииследует рекомендоватьоблегченныйрежим. Запрещаетсяработа с физическойи нервнойперегрузкой.В середине дняпоказан кратковременныйотдых. При обострениипроцесса постельныйрежим создаетболее благоприятныеусловия дляфункции печенив результатеувеличенияпеченочногокровотока вгоризонтальномположениибольного иустраненияфизическихи психическихнапряжений.Необходимоснять лекарственнуюотягощенность, не показанылекарства, медленнообезвреживающиесяпеченью, — транквилизаторы, седативныесредства, анальгетики, сильнодействующиеслабительныепри запоре, противопоказаныфизиотерапевтическиепроцедуры наобласть печени, бальнеотерапия.В период обостренияболезни хирургическиеоперации, прививкиможно производитьтолько по жизненнымпоказаниям.

Диета.В России длябольных хроническимгепатитомпринята диета№ 5 по схеме М.И.Певзнера. Онаэнергетическиполноценна, но с ограничением

экстрактивныхи богатыххолестериномвеществ (жирныесорта мяса ирыбы, острыезакуски, жареныеблюда, соленые, копченые продукты).Количестворастительнойклетчаткинесколькоувеличено.Суточный рационсодержит белков100 — 200 г, жиров 80 г, углеводов 450 — 600 г, что составляет3000 — 3500 ккал.

Приобострениипроцесса, атакже присопутствующихзаболеванияхжелуд очно-кишечноготракта назначаютдиету № 5 а, механическии химическищадящую. Овощии зелень даютв протертомвиде, мясо — ввиде фрикаделей, кнелей, паровыхкотлет. Грубуюрастительнуюклетчатку(ржаной хлеб, капуста) и закускиисключают.Количествожиров ограниченодо 70 г, в том числерастительных15 — 20 г. Важно учитыватьколичествожира. Например, сливочное маслоу больныхзаболеваниямипечени никакихнеприятныхявлений невызывает. Свиное, баранье и гусиноесало запрещается.

Обильнаяеда рефлекторноможет вызватьинтенсивноесокращениемускулатурыжелчных путейи боли, поэтомубольные должныесть не менее4 -5 раз в день.

Целесообразноприменениелечебных факторов, направленныхна нормализациюгидролиза ивсасывания, устранениедисбактериозакишечника(ГригорьевП.Я., ЯковенкоЭ.П., 1990). Дезинтоксикационнаятерапия включаетвнутривенноекапельноевведение гемодеза(200 — 400 мл № 3 — 8); внутрь-лактулозу по30 — 60 мл 1 — 2 раза вдень.

Лекарственнаятерапия хроническогоактивноговирусногогепатита.

Влечении хроническогоактивногогепатита вируснойэтиологииобоснованноприменениедвух групппрепаратов: иммуностимуляторови противовирусных.

Иммуностимуляторы.Группа препаратов, в число которыхвходят факторпереноса, вакцинаBCG, препаратытимуса, левамизол, продигиозан, лазерные лучи, нуклеинатнатрия и др.

Посылкойдля примененияиммуностимуляторовявилось предположениеF.Y. Dupley и соавт.(1972) о дефектеиммунной системыв ответ на вирусгепатита В, вследствиечего нарушаетсяего элиминация.В основе ихприменениялежат два механизмамедикаментозноговоздействия- усиление клеточнойиммунореактивностии снижениерепликациивируса. Обязательньмусловием дляэлиминациивируса являетсяразрушениегепатоцитов, содержащихвирус гепатитаВ, клеткамилимфоиднойсистемы. Именноэтим объясняется развитие синдрома цитолиза на фоне леченияиммуностимуляторами.

Большинствоисследователейотмечают, чтосиндром цитолиза, наблюдаемьшв начале приемалевамизола, сменяетсянормализациейактивностиаминотрансфераз, улучшениемсостояниябольных, и такжеснижениемрепликациивируса у рядабольных. ЭтопроявляетсяисчезновениемHBeAg из сывороткикрови, снижениемуровня ДНК-полимеразнойактивности, а также уменьшениемколичествагепатоцитов, содержащихHBsAg и HBeAg.

Однако в ряде случаев, несмотря на определенныйиммуностимулирующийэффект, вирусостается ворганизме.

Левамизол(декарис) имеетнаибольшееприменениев клиническойпрактике. Препаратявляетсянеспецифическимиммуностимулятором, который улучшаетфункциональноесостояниеТ-клеток иммунитетаи макрофагов,

снижаетрепликациювируса, приэтом вызываетускорениелизиса некоторыхпораженныхгепатоцитов.

Изучениеиммунных механизмовдействия этомантигельминтногопрепаратаначалось послесообщенияфранцузскогоисследователяG. Renoux (1971) о повышениизащитных свойствбактериальнойвакцины подего влиянием.Левамизолстимулируетвсе субпопуляцииТ-лимфоцитов, прежде всегоТ-супрессоры, нормализуетвзаимодействиеТ- и В-лимфоцитов, способствуетуменьшениюдисбалансаТ-хелперов иТ-супрессоров.А.С. Логинов исоавт. (1983) отметилиснижениебиохимической, иммунологическойактивностипроцесса подвлиянием декариса, но существенноговлияния наперсистированиеHBsAg не выявили.

Применениелевамизолапри ХАГ можетспособствоватьразвитию тяжелыхформ пораженияпечени вплотьдо фульминантногогепатита(Thomas Н.С. et al.,1979), в связи с этимназначениеиммуностимуляторовтребует строгихпоказаний.Следует считать, что наличиетяжелой печеночно-клеточнойнедостаточностиявляетсяпротивопоказаниемк назначениюлевамизола.

Учитываяданные литературыи собственныйопыт, сформулированыследующиепоказания(критерии) дляназначениялевамизола:клинические-отсутствиепризнаковтяжелого течениязаболевания;биохимические- уровень билирубинаниже 100 мкм/л, активностьАлАТ не превышаетнорму в 5 раз;

иммунологические- иммунодефицитв системе клеточногоиммунитета, нарушениеиммунорегуляции(дефицит супрессорнойактивности), наличие маркероввируса гепатитаВ фазы репликациив сывороткекрови или тканипечени.

Используютразличные схемылечения левамизолом:1) по 150 — 100 мг/сут 3дня в неделею;2) по 150 — 100 мг/сутчерез день; всего назначают7-10 доз.

Поддерживающиедозы составляют100 — 50 мг в неделю.Длительностькурса от 1 месдо 1 года и более.

Дляпредотвращениявыраженногосиндрома цитолизау некоторыхбольных декарисприменяетсяв сочетаниис небольшимидозами преднизолона.

Приемлевамизоламожет сопровождатьсяразвитиемследующихосложнений:1) аллергические;2) неврологическиереакции; 3) изменениясо стороныжелудочно-кишечноготракта; 4) гематологические- агранулоцитоз(чаще у женщинс HLA-B27), нейтропения, тромбоцитемия.

Препаратытимуса (тималин, тимозин, Т-активин)имеют те жепоказания, чтои левамизол.

Использованиепрепаратовтимуса в лечениихроническихактивных заболеванийпечени приводитк улучшениюклинико-биохимическихпоказателейу больных, чтообусловлено, по-видимому, иммунорегулирующимэффектом этихпрепаратов: подъемом количестваТ-лимфоцитов, улучшениемфункции макрофагов, снижениемцитопатическогодействия лимфоцитов, повышениемсупрессорнойактивностиклеток. Не исключено, что эти препаратызаймут существенноеместо в леченииактивных заболеванийпечени.

D-пеницилламин.Отмечен положительныйэффект придлительномлечении D-пеницилламиномхроническихактивных заболеванийпечени, чтопроявлялось в улучшении общего самочувствия, нормализациифункциональныхпоказателей, снятии признаковактивностипатологическогопроцесса пригистологическомисследовании.Важно подчеркнуть, что D-

пеницилламинэффективенв случаях раннегофиброза, действиепрепарата назрелую соединительнуюткань при цирроземалоэффективно.

При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказываетколлагенингибирующееи иммунорегулирующеедействие. Влияниепрепарата насистему иммунорегуляциизаключаетсяв увеличенииколичестваТ-супрессорови снижениисоотношенияТ-хелпер/Т-супрессоры, ингибицииаутоиммуннькреакций, чтои способствуетснижению активностипатологическогопроцесса.

Показаниямик назначениюявляются наличиемолодого коллагенав ткани печени, аутоиммунныереакции на фонедисбалансаиммунорегуляторныхклеток. Дозапрепарата 600 — 900 мг/сут. Длительностьлечения 1-6 мес.

Противовирусныепрепараты. ПриХАГ вируснойэтиологиипродолжаетсяизучение лечебногоэффекта рядапротивовирусныхпрепаратов, подавляющихрепликациювирусных частиц: интерферона, аденина-арабинозидаи его деривата- арабинозидамонофосфата, ацикловира, видарабина.

Интерферон- препарат, обладающийшироким диапазономдействия, оказываетвлияние нетолько на репликациювируса, но и наклетки иммуннойсистемы. Нарядус ингибирующимэффектомчеловеческоголейкоцитарногоинтерферонана репродукциювируса (KondoM. et al., 1980) отмеченоего регулирующеевлияние наТ-лимфоциты,NK-клетки, спонтаннолизирующиеинфицированныевирусом клетки(Раре G.R. et al.,1980). Эффективностьтерапии определяетсяее своевременностью; рано начатоелечение способствуетполной элиминациивируса. В рядеисследованийотмечаетсянестойкийпротивовирусныйэффект интерферона, поэтому целесообразнаего комбинацияс иммуностимулирующимипрепаратами(Cianciara I. et al., 1984).

Успешные результаты получены при лечении инъекциямилимфобластногоальфа-интерферонане толькохроническогоактивногогепатита В, нои С. Бета-интерферонспособен подавлятьрепликациюне только вирусовВ и С, но и дельта-инфекцию, хотя эффективностьлекарства вотношенииHDV явно невелика.Аденин-арабинозиди его растворимаяформа длявнутримышечныхинъекцийаденин-арабинозид-5-монофосфат, как и интерферон, обладают нестойкимпротивовируснымэффектом. Вовремя леченияотмечаетсяснижение уровняДНК вирусагепатита В иДНК-полимеразнойактивности, реже снижениеHBsAg, сероконверсияHBeAg, однако послеотмены препаратоввновь появляютсямаркеры вируснойрепликации.Противовируснаятерапия эффективналишь у больныхс высоким уровнем репродукции вируса. Лечение аденин-арабинозидом и аденинарабинозид-5'-монофосфатомможет осложнятьсяразвитиеммиалгий, полинейропатий, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопенией.

Иммунодепрессивныепрепараты.Наиболее спорнымвопросом влечении ХАГ вирусной этиологии является использованиеглюкокортикостероидныхгормонов. Сторонникиназначенияпреднизолонаисходят из положительного воздействия иммунодепрессантов на иммунопатологическиереакции, принимающиеучастие в патогенезезаболевания.Во-первых, уменьшаетсяпродукциялимфоцитамифакторов, ингибирующихмиграцию лейкоцитовв ответ напеченочно-специфическийлипопротеини HBsAg. Прием преднизолонаприводит кснижению активности

К-клеток, имеющих немаловажноезначение впатогенезезаболевания.Имеются сообщенияо снижениирепликациивируса гепатитаВ под влияниемпреднизолона.Снижение уровняHBeAg и ДНК-полимеразнойактивностив сывороткекрови и исчезновениеHBeAg из ткани печенисопровождаетсяулучшениемгистологическихпоказателей(Davis G.L. et al., 1981; Kumada H., 1982; Miyakawa H. et al., 1983). Наибольшая эффективностьиммунодепрессивнойтерапии отмеченау больных сналичием антителк НВе (анти-НВе-позитивных).

Взначительномчисле исследованийотмечаетсяотрицательныйэффект терапиииммунодепрессивньшипрепаратамиу больных ХАГ: выявлено усилениерепликациивируса гепатитаВ, неблагоприятноетечение заболевания, отсутствиеулучшения приморфологическомисследованиипунктатовпечени. Следуетобратить вниманиеи на тот факт, что глюкокортикоидныегормоны подавляютфункцию макрофагов, что задерживаетэлиминациювируса из организма.

Учитываявполне обоснованнуюопасностьзадержкиперсистированиявируса гепатитаВ под влияниемтерапии преднизолоном, считается, чтоследует резкоограничитьпоказания кназначениюиммунодепрессантову этих больных.

Показаниемк назначениюпреднизолонаслужит лишьтяжелое клиническоетечение заболеванияс резкими изменениямифункциональныхпроб и активностиферментов, выявлениемпри гистологическомисследованиимостовидныхили мультилобулярныхнекрозов гепатоцитов.

Н.С.Асфандиярова(1988) отметилаиндуцирующийэффект насупрессорныеклетки среднихдоз преднизолонау больных хроническимвирусньм гепатитомс высокой степеньюактивности.Эти данныепозволяютобъяснитьснижение активностипатологическогопроцесса подавлениемиммунопатологическихреакций.

Дозапреднизолона20 — 30 мг/сут. Отсутствиеявного эффектав течение 3 — 4 недот применениясредних дозпреднизолонаслужит показаниемк постепенномуснижению дозыи последующейотмене препарата.При улучшениисостояниябольного лечениеможно продолжитьот 6 мес до 2 лет.

Приумеренной ималой активностипатологическогопроцесса, сопровождающейся значительным иммунодефицитом с повышениемсупрессорнойфункции, назначениепреднизолона, делагила, азатиопринане показано, поскольку этоприводит кдальнейшемууглублениюдефекта иммунорегуляциии, следовательно, потенцированиюактивациивируса и к активности патологического процесса. Противопоказано назначениепреднизолонаи при ХАГ, вызванномвирусом С.

Больнымхроническимвирусным гепатитомпоказанопериодическоеназначение препаратов, повышающих неспецифическую иммуннуюрезистентностьорганизма(витаминотерапия, нуклеинатнатрия, комплевит, флакозид), дающихвыраженныйтонизирующийэффект.

В настоящеевремя пересмотрено отношение кназначениюгепатопротективныхсредств (эссенциале, легален, карсил, айка-фосфат, катерген) прихроническихвирусных гепатитах.Эти препаратыне снижаютвоспалительнуюактивность, кроме того, могут способствоватьусилению илипоявлениювнутрипеченочногохолестаза, поэтому ихприменениепри ХАГ не показано.

Диспансеризациябольных составляетоснову леченияданной формы.Врачебныеосмотры проводятсярегулярно, нереже 1 раза вполгода, сопределениемпоказателейнаиболееинформативныхбиохимическихпроб печени.

Появлениенарастающейслабости, сниженияработоспособностидаже при отсутствиисущественныхизменений вбиохимическиханализах кровиявляется показаниемдля госпитализациии выдачи листканетрудоспособности.Больные свысокоактивнойформой ХАГвирусной этиологиипо существуявляются инвалидамиШ группы.

    продолжение
--PAGE_BREAK--

Необходимотрудоустройствос предоставлениемработы, не связаннойс тяжелымифизическиминагрузками, частыми и длительнымикомандировками, вождениемтранспорта.Желательнопредоставлениеработы с укороченнымрабочим днем.

Лечениехроническогоаутоиммунногогепатита.Многолетнийклиническийопыт использованияглюкокортикостероидов(ГК) и новые данныео патогенезезаболеванияпозволяютсчитать ихпрепаратамивыбора длялечения хроническогоактивногоаутоиммунногогепатита.

Одиниз основныхпрепаратовглюкокортикоидныхгормонов -преднизолон- обладает широкимспектром действия, оказывая влияниена все видыобмена веществ; он оказываетярко выраженныйпротивовоспалительныйэффект.

Снижениеактивностипатологическогопроцесса подвлиянием преднизолонаобусловленоне только егопрямым иммунодепрессивнымдействием наК-клетки. Решающее значение имеет, по-видимому, индуцирующеевлияние препаратана супрессорнуюактивностьТ-лимфоцитов, что способствуетингибицииреакций иммунитета.К. Nouri и соавт.(1982), добавляяin vitro преднизолон, отметиливосстановлениефункции Т-супрессорову больныхаутоиммуннымХАГ и отсутствиеэтого эффектапри вирусныхпоражениях.Иммунорегулирующеевоздействиепреднизолонапроявляетсяпри назначениивысокой дозыпрепарата.

I.R.Wands (1975), L.W.M. Lee исоавт. (1975) выявилиснижение частотыи интенсивностииммунопатологическихреакций, направленныхпротив собственныхантигенов тканипечени прилечении преднизолоном.Установленоснижение частотыи степенисенсибилизациилимфоцитовк специфическомупеченочномулипопротеину, уменьшениетитра антителк специфическомупеченочномулипопротеинуи уровняIg G.

Азатиоприн.Зарегистрированыдва механизмавлияния азатиопринана иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентныхклеток и элиминацияспецифическихвоспалительныхклеток.

Отмеченовлияние азатиопринана первичныйи вторичныйиммунный ответу экспериментальныхживотных ичеловека. Азатиопринвызывает снижениечисла В-лимфоцитов, уровня Ig Gи Т-лимфоцитов, обладающиххелпернойактивностью.

Недостаточныйэффект леченияазатиоприномсвязывают снарушениемактивацииазатиопринаили ускорениемего разрушенияпри заболеванияхпечени. Преднизолонможет способствоватьактивацииазатиоприна;

азатиопринв дозе 100 мг можетоказатьсясовершеннонеэффективным, однако еслиего назначатьвместе с преднизолоном, то даже в дозе50 мг он дает

терапевтическийэффект. В настоящеевремя предпочитаюткомбинированноевведение азатиопринас преднизолономпри ХАТ.

Можносформулироватьследующиепоказания(критерии) дляназначенияиммунодепрессивнойтерапии:клинические- тяжелое течениезаболеванияс ярко выраженнымисимптомами(желтуха, системныепроявления, прекома, кома);биохимические- увеличениесодержаниягамма-глобулиноввыше 30 — 40%, повышениеактивностиаминотрансферазболее чем в 5раз, повышениепоказателейтимоловой пробыболее чем в 3раза;

иммунологические- повышениесодержанияIg G выше 2000 мг/100 мл, высокие титрыантител кSMA, нарушениеиммунорегуляции(повышеннаяхелпернаяактивность, дефект супрессорнойактивности);морфологические-наличие ступенчатых, мостовидныхили мультиформныхнекрозов.

Используютодну из двухсхем.

Схема1. Высокая начальнаясуточная дозапреднизолона, составляющая30 — 40 мг (редко 50 мг)при аутоиммунномгепатите.Длительностьлечения 4 -10 недс последующимснижением доподдерживающейдозы 20-10 мг.

Дозупрепаратауменьшаютмедленно подконтролембиохимическихпоказателейактивностина 2,5 мг преднизолонакаждые 1-2 неддо поддерживающейдозы, которуюбольной принимаетдо достиженияполной клинико-лабораторнойи гистологическойремиссии. Еслипри попыткеснижения дозыпоявляютсяпризнаки рецидивазаболевания, дозу вновьувеличивают.Терапия поддерживающимидозами ГК должнабыть длительной-от 6 мес до 2 лет, а у ряда больныхаутоиммуннымгепатитом — до4 лет или в течениевсей жизни. Придостиженииподдерживающейдозы преднизолонацелесообразна, по мнению А.С.Логинова, Ю.Е.Блока (1987), альтернирующаятерапия, т.е.прием препаратачерез день вдвойной дозе, что предотвращаетразвитиенедостаточностифункции надпочечников.

Приназначениидругих ГК можнопользоватьсяследующимэквивалентом:5 мг преднизолона(1 таблетка) =4 мг триамсинолона(1 таблетка) = 4 мгметилпреднизолона(1 таблетка) = 0,75мг дексаметазона(1,5 таблетки).

Привыборе дозыГК целесообразноучитыватьсодержаниеальбуминасыворотки.Давно замеченатесная связьмежду частотойпобочных эффектовГК и уровнемсывороточногобелка. При содержанииальбумина менее25 г/л побочныеэффекты развиваютсяв 2 раза чащепри назначениитой же дозыпрепарата. Этообъясняетсятем, что обычноболее 55% гормонав крови связанос альбумином.При гипоальбуминемииего большаячасть остаетсясвободной.

Побочныеэффекты ГКхорошо освещеныв литературе.По мере увеличениядозы препаратаи длительностилечения возрастаетриск развитияизъязвлений пищеварительного тракта, кортикостероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженнойсопротивляемостиинфекциям. Прибыстром снижениисуточной дозыГК, особеннов конце продолжительныхкурсов, возможноразвитие «синдромаотмены». Предполагают, что «синдромотмены» связанс развитиемнедостаточностифункции корынадпочечникови нарушениемаутоиммунныхреакций. ПонаблюдениямКомарова Ф.И.и сотр. (1995), существенноезначение дляпредупреждения«синдромаотмены», каки других побочныхдействий ГК, имеет их комбинацияс азатиоприномили делагилом, позволяющаяиспользоватьменьшие дозыГК.

Абсолютныепротивопоказаниядля примененияГК при хроническомаутоиммунномгепатите отсутствуют.Относительньмипротивопоказаниямиявляются тяжелыеформы почечнойнедостаточности, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, декомпенсированнаягипертония, выраженноеварикозноерасширениевен желудкаи пищевода, остеопороз, спонтанныйбактериальныйперитонит.

Схема2. Преднизолонможно назначатьв сочетаниис азатиоприномс самого началалечения илипри уменьшениидозы преднизолонас целью предотвращенияпобочных эффектовстероидов.Преднизолонназначают вначале курсав дозе 15-25 мг/сут, азатиоприн- в дозе 50 — 100 мг/сут.

Поддерживающаядоза азатиопринасоставляет50 мг, преднизолона- 10 мг. Длительностьлечения такаяже, как припримененииодного преднизолона.

Обесхемы леченияодинаковоэффективны, однако частотаосложненийпри сочетанномприменениипреднизолонаи азатиопринав 4 раза меньше, чем при применениитолько преднизолона.При таком сочетаниикосметическиедефекты развиваютсяу большинствабольных к 2-летнемусроку лечения.Более тяжелыеосложненияразвиваютсяв 20 — 50% случаевспустя 5 лет отначала терапии.Следует помнитьоб угнетающемвлиянии азатиопринана костныймозг. Частотацитопениисоставляет11% при приемеобычных терапевтическихдоз. Однако вотличие отциклофосфамидаи метотрексата, азатиопринникогда невызываетгенерализованнойдепрессиикостномозговогокроветворения.В начале лечениячасто уменьшаетсячисло лейкоцитов, особенно нейтрофилов.При снижениичисла лейкоцитовдо 4х10^9 - ЗхЮ^/лдозу уменьшают, а при 3х10^ — 2х10^9/!!препарат отменяют.Кроме того, прилечении азатиоприноммогут развиватьсятакие побочныеэффекты, каккожные сыпи, желудочно-кишечныерасстройства, активизацияочаговой инфекции, пораженияпечени.

Гепатотоксическоедействие проявляетсяпреходящейтошнотой, потерейаппетита, небольшимповышениемсодержаниябилирубина.Однако по сравнениюс другимииммунодепрессантамигепатотоксическийэффект азатиопринавыражен значительнослабее. Сочетаниеазатиопринас преднизолономуменьшаеттоксическийэффект азатиоприна.

Отмечено, что длительноеприменениеиммунодепрессантовможет способствоватьвозникновениюзлокачественныхновообразований, в основномлимфопролиферативноготипа. Онкогенноедействиеиммунодепрессантов, в частностиазатиоприна, продемонстрированона ряде экспериментальныхмоделей. Так, у мышей, леченныхазатиоприном, лимфомы обнаруживалисьв 80% случаев, ау нелеченых- крайне редко.При заболеванияхпечени осложненияне описаны.Однако потенциальнаявозможностьразвития опухолейв настоящеевремя увеличиваетсяв связи с длительностьюлечения и болеешироким применениемиммунодепрессантов.

Клиническоеулучшениеразвиваетсяу большинствабольных в первыенедели лечения, биохимическаяремиссия — у3/4 больных к концу1-го года. Гистологическаяремиссия спереходом внеактивныйХАГ или хроническийперсистирующийгепатит развиваетсяпозже и выявляетсяу 2/3 больных спустя2 года.

Наблюденияза выздоровевшимибольными, перенесшимихроническийаутоиммунныйгепатит, показали, что хорошиерезультатыбиопсии трудноожидать, еслине снизилисьили не нормализовалисьпоказателиактивностиаминотрансфераз.У половиныбольных, реагировавшихна лечение, рецидив

развиваетсяв течение 6 меспосле прекращениятерапии. Циррозпечени выявляетсяв тех случаях, когда при лечениине достигнутаполная ремиссия, а иногда дажепосле успешноголечения, сопровождающегосяклинико-лабораторнойремиссией.Терапия азатиоприномв сочетаниис преднизолономнаиболее перспективнав ранние срокизаболевания.

Неудачипри лечениихроническогоаутоиммунногоHBsAg-негативногогепатита развиваютсяу 20% больных; у15 — 20% наступаетулучшение безразвития полнойремиссии, ибольные нуждаютсяв поддерживающейтерапии.

Отсутствиеэффекта припримененииГК можно объяснитьнедостаточнымидозами препарата.Важно отметить, что о неблагоприятномэффекте сообщаютименно исследователи, использовавшие10 — 20 мг преднизолона.

Делагил(хлорохин, хингамин, резохин, арален)обладает выраженнымнеспецифическимпротивовоспалительнымдействием. Онтормозит синтезнуклеиновыхкислот, активностьнекоторыхферментов, иммунологическиепроцессы. Этопослужилооснованиемдля примененияделагила приостром и хроническомвирусном гепатите.

Делагилназначают принерезко выраженнойактивностихроническогоаутоиммунногогепатита. Суточнуюдозу делагила0,25 — 0,5 г сочетаютс 10 — 15 мг преднизолона.В последующемдозу преднизолонауменьшают до5 мг, а затемназначаюттолько делагил.

Длительностькурса леченияот 1,5 до 6 мес, а унекоторыхбольных — до1,5 -2 лет.

Сочетаннаятерапия преднизолономи делагилом, по имеющимсянаблюдениям, гораздо лучшевлияет набиохимическиепоказатели, чем лечениетолько преднизолоном.При оценкеотдаленныхрезультатовлечения оказалось, что процессзначительночаще стабилизируетсяу больных, получающихсочетаннуютерапию.

Делагилпозволяетиспользоватьменьшие дозыпреднизолона.

Приемделагила внутрьв указанныхдозах больныеобычно хорошопереносят. Влитературеописаны следующиепобочные эффектыпри длительномпримененииделагила: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, иногдарвота, шум вушах, нарушениеаккомодации, снижение остротызрения, лейкопения.Обычно этиявления проходятсамостоятельнопри уменьшениидозы или отменепрепарата.Сочетаннаятерапия преднизолономи делагиломв дозе 0,25 — 0,5 г ухудшенияфункции печенине вызывала.

Диспансеризация.Больные хроническимаутоиммуннымгепатитомподлежатдиспансерномунаблюдению, которое предусматриваетконтроль заправильнымрежимом сограничениемфизическихи эмоциональныхнагрузок, трудоустройствос учетом клиническойформы заболеванияи характерапроизводственнойдеятельности.

Большинствобольных хроническимаутоиммуннымгепатитом встадии ремиссиисохраняютограниченнуютрудоспособность, могут продолжатьработу.

Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы иммунодепрессивныхпрепаратовне только привыраженной, но и при умереннойи нерезкойстепени активностипроцесса. Курсылечения витаминамигруппы В, липамидомназначают 2-3раза в год.Контрольные

осмотрыи лабораторноеобследованиепроводят каждые3-4 мес, а при продолжениииммунодепрессивнойтерапии — 1 — 2 разав месяц.

Появлениепризнаковрецидива (желтуха, системныепроявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия)указывает нанеобходимостьвозобновлениятерапии поприведенньмвыше схемамв условияхстационара.

Проблемабеременностии родов у больныххроническимаутоиммуннымгепатитом нерешается однозначно.Имеются сообщения, что беременностьи роды ухудшаюттечение аутоиммунногохроническогогепатита, аиммунодепрессивнаятерапия существенноне влияет насудьбу плода.

Болееоправданнойи приемлемойпредставляетсяточка зренияА.С. Логиноваи Ю.Е. Блока (1987), считающих, чтобеременностьу больных хроническимаутоиммуннымгепатитом можнодопуститьтолько последостижениястойкой ремиссиии при отсутствииклиническивыраженныхпризнаковпортальнойгипертензии.

ХРОНИЧЕСКИЙПЕРСИСТИРУЮЩИЙГЕПАТИТ

ВМеждународнойклассификацииболезней печенихроническийперсистирующий гепатит характеризуется как неспецифическоеморфологическоепоражениепечени, имеющееблагоприятныйпрогноз. Отмечается, что хроническийперсистирующийгепатит можетпредставлятьсобой неактивнуюфазу болееактивных заболеванийпечени.

Этиологическимифакторамиявляются вирусыгепатита В илиС. Причинойхроническогоперсистирующегогепатита могутбыть воздействиеалкоголя, экзогенныхтоксинов, медикаментов.Характерныхклиническихи функциональныхкритериев нет, лишь комплексноеисследованиепозволяетзаподозритьу больном хроническийперсистирующийгепатит.

Морфологическимкритериемзаболеванияявляетсявоспалительнаякруглоклеточнаяинфильтрацияпортальныхтрактов безступенчатыхнекрозов впограничнойпластинке.

Морфологическая характеристика. При гистологическомисследованиипечени отмечаетсяумеренная илинебольшаяинфильтрацияпортальныхполей. Клеточныеэлементы инфильтратарасполагаютсяв виде очагов, не распространяющихсяна все портальноеполе. Некоторыепортальныеполя вообщесвободны отинфильтратов.Клеточныйсостав инфильтратовтакой же, какпри ХАГ: преобладаютгистиоцитарныеи лимфоидныеэлементы, внебольшомколичествевидны плазматическиеклетки и сегментоядерныенейтрофилы.Наблюдаютсянекотороеутолщение исклероз портальныхтрактов, появлениев них тяжейфибробластови фиброцитов, умеренноеразрастаниеложных желчныхходов. По ходусинусоидовиногда встречаютсясегментоядерныенейтрофилы, моноциты, коллагеновыеволокна. В некоторыхучастках заметны многоочаговые пролифераты звездчатыхретикулоэндотелиоцитов.Внутри долекмежду печеночнымибалками у рядабольных располагаютсятолстые коллагеновыеволокна, а такженеширокиефиброзныепрослойки стяжами фибробластови мелкими сосудами, небольшиеучастки склероза.В отдельныхместах вместосинусоидоввидны кровеносныекапиллярыобычного типа, в их стенкахзаметны тонкиеколлагеновыеволокна.

Дистрофические изменения гепатоцитов выражены умеренно.Небольшоенабуханиепеченочныхклеток с появлениемв их цитоплазмемелкой зернистости(зернистаядистрофия)обнаруженов трети пунктатов.Ядра различныпо величине(от сравнительнонебольших доочень крупных).Крупные ядраиногда вакуолизированы, вакуоли содержатгликоген. Нарядус этим встречаютсяклетки с признакамикариолиза игруппы клетокс пикнотичнымиядрами. Доказательствагепатита В теже, что и прихроническомагрессивномгепатите. Приалкогольнойэтиологиигепатита жироваядистрофияпеченочныхклеток обнаруживаетсяво многихнаблюдениях.В большинствеслучаев онаочаговая, чащевсего ожирениезахватываетцентр долек, преобладаютмелкие и средниекапельки жира.В некоторыхпунктатахотмечаетсянерезкий холестаз: скопление вгепатоцитахжелтоватькгранул желчногопигмента, вотдельныхкапиллярахжелчные тромбы(дистрофия ислущиваниеэпителия желчныхходов). Признакирегенерациивыявлены вполовине пунктатов: встречаютсягепатоцитыс крупнымиядрами и ядрышками, часто видныдвуядерныеклетки.

Вариантыгистологическихизменений.Наряду с классическимгистологическимвариантомхроническогоперсистирующегогепатита -«портальнымгепатитом»некоторыеисследователивыделяют ещеи «хроническийсептальныйгепатит». Онсопровождаетсязначительнымрасширениеми фиброзированиемпортальныхполей, частос образованиемфиброзных септи очаговойдеструкциейпограничнойпластинки, единичнымимелкоочаговыминекрозами вобласти отдельныхпортальныхполей и в печеночных дольках, очаговой пролиферацией звездчатыхретикулоэндотелиоцитов(Volmer I. et al., 1979).

Клиническаякартина.

    продолжение
--PAGE_BREAK--

Симптоматикаперсистирующейформы хроническогогепатита гораздоменее яркая, чем ХАГ, поэтомуу многих пациентовзаболеваниедиагностируетсямного лет спустяпосле появленияпервых симптомов.

Характернызначительнаячастота иинтенсивностьболевого синдромау этих больных, создающаяизвестноепротиворечиемежду весьмаскудньми объективньмиданными исубъективньшиощущениями.Основная рольв возникновенииболевого синдромаи диспепсическихрасстройствпринадлежитнарушениюмоторной функциижелчного пузыряи желудочно-кишечноготракта. Характерныплохая переносимостьалкоголя, вегетативнаялабильностьили неврастеническийсиндром. Печеньнезначительноувеличена у86% больных, чувствительнапри пальпации.У 14% больныххроническимперсистирующимгепатитомпечень пальпироваласьу края ребернойдуги;

перкуторноразмеры ее небыли увеличены.Увеличениеселезенкивьывлено у 9%пациентов.Внепеченочныезнаки — сосудистые«звездочки»и «печеночныеладони» невыявлялись.Среди наблюдавшихся(Подымова С.Д.)больных желтухаотмечена у 9 %, иктеричностьсклер — у 21%. Всепациенты втечение рядалет считалисьбольнымидоброкачественнойгипербилирубинемией.Такой диагнозбыл основанпрежде всегона преобладаниинепрямой фракциибилирубинав сывороткекрови принеизмененныхфункциональныхпробах печени.Повышениесодержаниябилирубинабыло стойкими сохранялосьмногие годы.Правильнаядиагностикаоказаласьвозможной лишьпосле пункционнойбиопсии. Гипербилирубинемияв подобныхнаблюденияхможет рассматриватьсякак неспецифическийсиндром; можнопредставить, что

формированиеперсистирующегогепатита привелок изолированномунарушениюсвязыванияи экскрециибилирубина.

Особенноститечения. Течениехроническогоперсистирующегогепатитадоброкачественное, заболеваниене прогрессируетмного лет.

Персистирующейформе, как иХАГ, свойственныпериоды обострениии ремиссий. Впериоды ремиссийклиническиесимптомы частоотсутствуютили выраженынерезко. Крометого, у больныхперсистирующимгепатитомобострениябывают значительнореже и намногокороче, чем приХАГ. У половиныбольных, наблюдавшихсядиспансерно, повторныеобострениябыли связаныс активациейинфекции вжелчных путях, в других случаях- с простуднымизаболеваниямии интоксикациейхимическимивеществами.

Функциональноесостояниепечени. Функциональныепробы у больныххроническимперсистирующимгепатитомизменяютсянезначительно.

Наиболеечасто в стадииобострениянарушаютсяпигментнаяи белковообразовательнаяфункции печени.Гипербилирубинемиядостигаламаксимальныхзначений — 61,05мкмоль/л (3,57 мг%), в 1/3 случаевотмечалосьповышениесодержаниянепрямогобилирубинабез признаковгемолиза.Гиперпротеинемиябыла незначительной: только у 25% пациентовсодержаниеобщего белкапревышало 90%.Для обостренияперсистирующегогепатита характерналегкая диспротеинемия: незначительноеснижение содержанияальбуминови нерезкоеповышениегамма-глобулинов, показателейтимоловойпробы. Аминотрансферазнаяактивностьоказаласьповышеннойменее чем у 1/3больных в стадииобострения.ПовышениеACT было болеезначительным, чем АлАТ, коэффициентДе Ритиса — большеединицы. АктивностьЩФ даже в стадииобостренияоставаласьв пределахнормальныхцифр.

Наиболеечувствительнаяфункциональнаяпроба — бромсульфалеиновая-отклоняласьот нормы лишьу 47% исследуемыхбольных. Полученныеотклоненияпоказателейбилирубина, общего белка, альбуминов, гамма-глобулинов, тимоловойпробы, активностиаминотрансферазв стадии обостренияхроническогоперсистирующегогепатитастатистическидостоверноотличалисьот таковых встадии ремиссиии поэтому могутбыть использованыдля сужденияоб активностипроцесса.

Маркерывируса гепатитаВ обнаруживаютсяу 50 — 70% больныххроническимперсистирующимгепатитом. Всыворотке кровинаиболее частовыявляютсяанти-HBs, анти-НВси в ряде случаеванти-НВе в небольшихконцентрациях.Эти маркерымогут расцениватьсякак следыперенесеннойинфекции исвидетельствуюто выработкеиммунитетак вирусу. Персистенциявируса гепатитаВ наблюдаласьу трети больных; для нее характерныналичие HBsAg, анти-НВс и анти-НВев невысокихконцентрациях.Эти маркерысвидетельствуюто симбиозегенетическогоаппарата вирусаи гепатоцита, иммунологической толерантности заболевшего, не обеспечивающейэлиминациивируса. У небольшойчасти больныхвыявляютсямаркеры фазырепликации- в первую очередьHBeAg, анти-НВс, класса IgМ.

Заметныхнарушенийгуморальногоиммунитетане происходит, у ряда больныхумеренноувеличиваетсяуровеньIg G и циркулирующихиммунных комплексов.У некоторыхбольных, особеннопри наличиимаркеров фазырепликациивируса, отмечаетсяизменениеиндекса иммунорегуляции.

Прогноз.Больные хроническимперсистирующимгепатитом имеютблагоприятноетечение процессаи хороший прогноз.

А.А. Логинови Ю.Е. Блок (1987) придиспансерномнаблюдении96 больных хроническимперсистирующимгепатитом втечение 2-10 летне наблюдалини в одном случаеперехода заболеванияв хроническийактивный гепатитили циррозпечени.

Посовременнымпредставлениям,«группу риска»с возможнымразвитием ХАГи цирроза печенисоставляетнебольшая частьбольных хроническимперсистирующимгепатитом, укоторых выявляютсямаркеры фазырепликациивируса.

Очевидно, что естественноетечение хроническогоперсистирующегогепатита смаркерамирепликациивируса не можетобеспечитьхороший прогноз.По даннымL. Bianchi (1988), при 3 — 4-летнемнаблюденииза больнымис гистологическойкартиной хроническогоперсистирующегогепатита иналичиемHBeAg, HBsAg в сывороткекрови у 62% отмечаетсяпереход в ХАГи цирроз печени, в то время какпри выявлениив сывороткемаркеров перенесеннойинфекции анти-HBsи анти-НВс переходав ХАГ и циррозпечени ненаблюдалось.

Лечение.Больным хроническимперсистирующимгепатитомследует рекомендоватьоблегченныйрежим с ограничениемфизическихи нервных нагрузок.Важно обеспечитьхороший 8 — 9-часовойсон и спокойнуюобстановку.При обострениипроцесса показанпостельныйрежим.

Диета.Правильное, рациональноепитание больныхзанимает одноиз важных меств лечении. Приобострениипроцесса назначаетсядиета № 5, а присопутствующихзаболеванияхжелудочно-кишечноготракта диета№ 5 а. При неактивномтечении гепатитабез сопутствующихзаболеванийдопустим общийстол — диета №15. В этих случаяхнеобходимоисключитьалкоголь, жирныесорта мяса(свинина, сало, утки, баранина), консервированные, копченые продукты, шоколад и строгособлюдать 4 — 6-разовый режимприема пищи.

Лекарственнаятерапия. Больнымхроническимперсистирующимгепатитом сналичием маркеровфазы репликациивируса безтенденции ксероконверсиипоказанапротивовируснаяи иммуномодулирующаятерапия. При благоприятном течении заболевания больные хроническимперсистирующимгепатитом ненуждаются вспециальноймедикаментознойтерапии.

Группапрепаратов, улучшающихобмен печеночныхклеток, включаетвитамины группыВ (Bl, B2, В 12), аскорбиновую, липоевую кислоты, кокарбоксилазу.Длительностькурсов лечения- 14-30 дней 1-2 раз вгод.

Диспансеризациябольных хроническимперсистирующимгепатитомзаключаетсяглавным образомв профилактическихмероприятиях: ограничениефизических нагрузок, удлиненный сон, прогулки, рациональноетрудоустройство.Ежегодно проводитсякурс лечениявитаминамигруппы В парентеральнов течение 14-20 дней.При сопутствующемхолециститеи дискинезиижелчных путейназначаютжелчегонныепрепараты, тюбажи с минеральнойводой, спазмолитики.

Контрольныеосмотры проводятодин раз в 2 — 4 месв течение первых2 лет наблюдения, а при достижениистойкой ремиссии-1-2 раза в год.

Впериоды ремиссиипри сопутствующихзаболеванияхжелудочно-кишечноготракта и желчногопузыря показанолечение набальнеологическихкурортах.

ХРОНИЧЕСКИЙЛОБУЛЯРНЫИГЕПАТИТ

Хроническийлобулярныйгепатит характеризуетсяочаговыминекрозами ивнутридольковьшивоспалительньшиинфильтратами, не разрешающимисяболее чем за6 — 12 мес. Мостовидныенекрозы отсутствуют.Портальноевоспалениевыраженонезначительноили отсутствует.Эта редкаяформа выделенана основаниигистологическихданных и клиническойкартины заболевания.

Этиологическимифакторамиявляются вирусыгепатита В, Си, возможно,F.

Клинические проявления тяжелее, чем при хроническомперсистирующемгепатите, особенносимптоматикаболезни, обусловленнаядистрофическимиповреждениямигепатоцитови иногда — интермиттирующимхолестазом.Функциональныепробы печенимало изменены, активностьаминотрансфераз повышается значительнее, чем при хроническомперсистирующемгепатите.Аутоиммунныефеномены — антителак гладкой мускулатуреи митохондриям- могут бытьположительны, в этих случаяхобнаруживаетсяповышениеуровня гамма-глобулинов.HBsAg не определяетсяв гепатоцитах, но может бытьположителенв сывороткекрови (элиминационныйтип).

Заболеваниене осложняетсяХАТ и циррозомпечени. Описаноразвитие печеночнойкомы (Wilkinson et al.,1978). Больные хорошо«отвечают»на лечениепреднизолоном, однако значительнаячасть гепатологоввыступаютпротив этого, поскольку ГКмогут препятствоватьвыздоровлениюот вируснойинфекции.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙРЕАКТИВНЫЙГЕПАТИТ

Неспецифический реактивный гепатит — вторичный гепатит, возникающийпри многихзаболеваниях, имеет синдромноезначение.Неспецифическийреактивныйгепатит отражаетреакцию печеночнойткани на внепеченочноезаболеваниеили очаговоезаболеваниепечени.

Этотпроцесс характеризуетсяоднотипнымиумеренно выраженнымиморфологическимиизменениямипечени приразличныхзаболеваниях.Клиническиеи лабораторныепоказателинерезко изменены, течение доброкачественное, возможна полнаяобратимостьизмененийпечени приустранениивызвавшегоих основногозаболевания.

Термин«неспецифическийреактивныйгепатит» былпредложен в50-х годах F.Schaffher и Н. Popper, которые описаливоспалительныеизмененияпечени призаболеванияхжелудочно-кишечноготракта.

Этиология.Неспецифическийреактивныйгепатит вызываетсярядом эндогенныхи экзогенныхфакторов ипредставляетсобой одно израспространенныхповрежденийпечени. Реактивныйгепатит выявляютпри заболеванияхжелудочно-кишечноготракта — язвеннойболезни желудкаи двенадцатиперстнойкишки, демпинг-синдромеи других пострезекционныхсиндромах, ракежелудка, заболеванияхжелчного пузыря, неспецифическомязвенном колите, панкреатите, а также такихобщих заболеваниях, как СКВ, ревматизм, ревматоидныйартрит, узелковыйпериартериит, синдром Шегрена,

склеродермия, дерматомиозит, гемолитическиеанемии. Наблюдаетсятакже при болезняхэндокринныхжелез — тиреотоксикозе, сахарном диабете.

Реактивныеизмененияпечени могутвозникать приострых и хроническихинфекционныхзаболеваниях, вызываемыхбактериями, вирусами, риккетсиями, лептоспирами, гельминтами, при токсическихповреждениях, ожогах, послеопераций, пригранулематозах.

А.С.Логинов и Ю.Е.Блок (1987) подчеркиваютвозможностьразвитиянеспецифическогореактивногогепатита убольньк злокачественньмиопухолямиразличнойлокализацииеще до метастазированияв печень.

Этозаболеваниеможет вьмвлятьсякак начальнаяклинико-морфологическаястадия пораженияпечени подвлиянием экзогенныхповреждающихфакторов: наркотиков, лекарственных, токсическихсредств. Неспецифическийреактивныйгепатит можетбыть исходомХАТ, а такженаблюдатьсяпри хроническомвирусоносительстве.

Пока, к сожалению, этиологиянеспецифическогореактивногогепатита неустановлена.

Патогенез неспецифического реактивного гепатита связан с обезвреживающейфункцией печенипо отношениюк разнообразнымантигенам итоксинам, поступающимс током кровичерез воротнуювену или печеночнуюартерию.

Гистологическая картина характеризуется полиморфизмомгепатоцитов, белковой(гидропической, балонной) ижировой дистрофией, которая имееточаговый характер.В различныхотделах печеночныхдолек встречаютсямелкие очаговыенекрозы, окруженныеинфильтратамииз макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов.

Взависимостиот локализациивоспалительньтхизменений вразличныхструктурахпечени выделяютлобулярныйи портальныйгистологическиевариантынеспецифическогореактивногогепатита. Длялобулярноговарианта характерныочаговые исливные некрозыпаренхимы, расположенныевокруг центральнойвены, в участкахнекроза аргирофильнаястрома разрушена, видны скоплениямакрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов.Портальныетракты отечны, инфильтрацияих ничтожна, отмечаетсяочаговый илидиффузныйсклероз.

Портальныйнеспецифическийреактивныйгепатит характеризуетсяпреимущественно отеком и расширением портальных трактов сгистиолимфоцитарнойинфильтрациейи небольшойпримесью нейтрофилов.В гепатоцитахвидна белковаяи жировая дистрофия, отмечаютсянекрозы отдельныхклеток. Исходяиз гистологическогокритерия активностивоспалительногопроцесса, обаэтих вариантаследует отнестик хроническомуперсистирующемугепатиту. Вотдельныхслучаях описаноразвитиеперипортальнойинфильтрациипортальныхтрактов и признаковХАГ на фонедлительносуществующегоосновногозаболевания(Дрозд Т.Н. и др.,1989). Эти данныене меняют основнойклиническойсущностинеспецифическогореактивногогепатита какдоброкачественнотекущего заболевания.

Клиническоетечениенеспецифическогореактивногогепатита убольшинствабольных бессимптомное.Иногда отмечаютсяслабость, тяжестьи нерезкие болив правом подреберье, умеренноеувеличениепечени, болезненностьпри пальпации.Функциональныепробы печеничаще не изменены; могут обнаруживатьсянезначительнаягипербилирубинемия,

нарушение выделения бромсульфалеина, повышение активностиаминотрансфераз, щелочной фосфатазы, нерезкаядиспротеинемия.

Диагностика.Диагноз неспецифическогореактивногогепатита основываетсяна клинико-морфологическихданных. Большоезначение имеетне только диагностикаосновногозаболевания, при которомвыявляетсянеспецифическийреактивныйгепатит, но иисключениемаркеров первичногогепатита. Неспецифическийгепатит в большинстве случаев имеетгистологическуюкартину хроническогоперсистирующегогепатита, поэтомуего приходитсядифференцироватьот персистирующегогепатита вирусной, алкогольнойи лекарственнойэтиологии.Необходимоисключитьмаркеры вирусного и алкогольного поражения печени. При хроническомперсистирующемгепатителекарственнойэтиологиивыявляютсяжировая дистрофиягепатоцитов, холестаз вперипортальнькотделах дольки.

Прогнозблагоприятный.Морфологическиеизменения впечени непрогрессируют.

Лечениесостоит в терапииосновногозаболеванияи устранениигепатотоксическихвлияний.

ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙГЕПАТИТ

Гранулематоз- неспецифическаяиммунная реакцияна различныеповреждающиефакторы. Развитиегранулематознойреакции указываетна несостоятельность фагоцитоза и часто наблюдается на фоне гиперчувствительностизамедленноготипа. Гранулемыпредставляютсобой очаговыеклеточныескопления измакрофагов, лимфоцитов, эпителиоидныхи гигантскихклеток, четкоотграниченныеот окружающейткани.

Втех случаях, когда болееили менее четкоотграниченныегранулемысопровождаютсявоспалительнымпроцессом впечени, процессобозначаюткак «гранулематозныйгепатит» (СеровВ.В. и др., 1985). Хроническийгранулематозныйгепатит примыкаетк группе неспецифическихреактивныхгепатитов.

Этиология.Все виды гранулемразделяют нанеспецифическиеи специфические.

Неспецифическиегранулемыхорошо различимыпри локализацииво второй илитретьей зонахацинуса и трудноразличимы впортальныхтрактах. В центрегранулем обычнорасположеныэпителиоидныеклетки со светльмиовальнымиядрами, на периферии- лимфоциты.

Неспецифическиегранулемысвязаны спроникновениемв печень черезворотную венубактерий ивирусов, пищевыхчастиц, проходящихчерез слизистуюоболочку кишкипри персорбции.Такие гранулемыобнаруживаютсяпри брюшномтифе, СКВ, болезниКрона, неспецифическомязвенном колите, пневмокониозеи др. Значительнуюих часть составляютгранулемынеясной этиологии.Возможно такжевлияние аллергическихфакторов — развиваютсямедикаментозно-аллергическиегранулемы.

Вбольшинствеслучаев интерпретироватьгранулематозныеповрежденияпечени по даннымбиопсии труднои решить вопрособ этиологиигранулем удаетсяредко.

Наиболеечастые причиныгранулематозапечени:

I. Инфекционныезаболевания.

1.Бактериальные: туберкулез, атипичныемикобактериальныеинфекции, бруцеллез, лепра, туляремия.

2.Грибковые: гистоплазмозы, аспергиллез, актиномикоз, кандидамикоз.

3.Паразитарные: шистосомиаз, аскаридоз, лямблиоз.

4.Вирусные: цитомегаловирусные, инфекционныймононуклеоз?

5Другие инфекции: риккетсиозы,Q-лихорадка, спирохетозы, сифилис.

II.Гепатобилиарныезаболевания:первичныйбилиарныйцирроз, первичныйсклерозирующийхолангит.

III.Неоплазма: лимфогранулематоз, другие формы внутрибрюшнойнеоплазмы?

IV.Различныепричины: саркоидоз, колиты, бериллиозы.

V.Васкулиты:гигантоклеточныйартериит, узелковыйпериартериит, гранулематозВегенера.

VI.Операция наложенияеюноанастомоза.

VII.Гипогаммаглобулинемия.

VIII.Лекарственныереакции.

IX.Идиопатические.

Обольшом численаблюденийгранулематозасообщилG. Klatskin (1977), которыйобнаружилгранулематозпечени в биоптатахпечени у 565 из5500 больных. У 319из 565 больныхбыло выявленогенерализованное(системное)гранулематозноезаболевание, у 74 диагностированопервичноепоражениепечени, у 35 — различныезаболевания, перечисленныев IV группе, у 37больных (7%) этиологическиефакторы неудалось установить.Наиболее часто(87%) у больных сгенерализованнымгранулематозомбыли обнаруженысаркоидоз итуберкулез.Число гранулематозовнеясной этиологии(идиопатических), по данным различныхавторов, составляет7 — 36%.

Гистологическоеисследование.В биоптатахпечени различаютэпителиоидныеи макрофагальныегранулемы(Altaian H., 1980), их идентификациянередко трудна.

Эпителиоидные гранулемы, образованные преимущественноэпителиоиднымиклетками снезначительнойпримесью лимфоцитов, обнаруживаютпри саркоидозе.Наряду с мелкимивнутридольковьмигранулемаминаиболее частов биоптатахпечени имеютсякрупные сливающиесяочаги, расположенныевблизи портальныхтрактов. Гигантскиемногоядерныеклетки типаПирогова — Лангхансавстречаютсяпри саркоидозенечасто (в 15%гранулем).Большинствогранулемсклерозировано, на позднихстадиях саркоидозныегранулемызамещаютсярубцом и гиалинизируются.

Эпителиоидныегранулемы сучасткаминекроза, обычноказеозного, наблюдаютсяпри туберкулезе, туляремии, септическомгранулематозе, некротизирующемартериите. Длятуберкулезахарактерныочаги казеозногонекроза, инфильтрированноголимфоцитами, специфическаягрануляционнаяткань, содержащаягигантские многоядерные клетки. Микобактериитуберкулезаредко встречаютсяв срезах и несколькочаще при посевахткани и зараженииморских свинок.

Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся с воспалительнымиизменениямипортальныхтрактов, обнаруживаютпри деструктивномхолангите

и лекарственныхпораженияхпечени. Онимогут располагатьсяв непосредственнойблизости отразрушенныхжелчных протоковили на их месте.Эпителиоидныегранулемы прилекарственныхпораженияхпечени располагаютсякак внутридолек, так и впортальныхтрактах, частоони имеют примесьэозинофилов.Обнаружениеэозинофиловв сочетаниис матово-стекловиднымигепатоцитами, не окрашивающимисяорсеином, вокругцентральныхвен являетсяхарактернымдля лекарственногопораженияпечени.

В макрофагальных гранулемах выявляются фагоцитированныевключенияразличногоинородногоматериала илипидов. Липогранулемычасто обнаруживаютсяна фоне жировойдистрофии, ониобразованымакрофагами, окружающимиодну или несколькожировых капель.

Клиническая картина определяется симптомами основногозаболевания.Ввиду этогоклиническиепроявлениячрезвычайновариабельны: в ряде случаевобнаружениегранулематозапечени являетсяслучайнойнаходкой дляклинициста, в других сопровождаетсявыраженнымиклиническимиизменениями.Характерныхклиническимисимптомов нет.

Некоторыебольные отмечаютслабость, похудание, анорексию, болив верхней половинеживота, миалгии, артралгии, лихорадку.Печень увеличена, отмечаетсяумереннаяспленомегалия.В анализе кровивыявляютсяанемия, лейкопения(при туберкулезеи саркоидозе), эозинофилия, увеличениеСОЭ. Функциональныепробы печенинормальны илиимеются незначительныеотклонения: нарушаетсяретенциябромсульфалеина, повышаетсяактивностьщелочной фосфатазыи аминотрансфераз.Гипергаммаглобулинемияотмечаетсяпри саркоидозе, туберкулезе, микозах. Длявыявлениятуберкулезаиспользуюттуберкулиновыепробы, при саркоидозечасто положительнакожная пробаКвейма.

Диагностикаосновываетсяна тщательноманализе анамнестическихданных: важнопомнить о рискеразвития заболеваниябруцеллезому ветеринарови работниковсельскогохозяйства, возможностибериллиозау работниковэлектро- илиатомной энергетики; необходимполный анализприменяющихсялекарственныхсредств. Показаниемк биопсии печеничаще всегослужит неяснаягепатомегалия, иногда сочетающаясяс желтухой илилихорадкойнеизвестнойэтиологии.

Дифференциальныйдиагноз определяетсяобширньш спискомзаболеваний, сопровождающихсягранулематозомпечени. Последовательностьнеобходимыхисследованийследующая.

Впервую очередьпроводят общийанализ крови, в котором обращаютвнимание наСОЭ, числолейкоцитов, эозинофилов.Далее выполняюткожные пробыМанту и Квейма.Проводятсямикроскопияи исследованиена культурутуберкулезав моче и мокроте.Кал исследуютна наличиепаразитов, скрытогокровотечения.Проводитсярентгенографиягрудной клетки.

Исследуетсясыворотка кровина сифилис, бруцеллез, цитомегаловирус.Определяютсодержаниеиммуноглобулинов, антимитохондриальныхантител.

Принеобходимостивыполняют болеесложные исследования, включающиебиопсию лимфатическихузлов и исследованиеих на культуру, стернальнуюпункцию смикроскопиейи посевом накультуру, колоноскопиюс биопсией, холангиографиюи др.

Вклиническойпрактике значительныетрудности можетвызвать разграничениеранних стадийпервичногобилиарногоцирроза и саркоидозас

тяжелымхолестатическимпоражениемпечени. Существенноезначение имеетвыявление антимитохондриальных антител, специфического маркера, первичногобилиарногоцирроза. Вовлечение, в патологическийпроцесс лимфатическихузлов корнейлегких и положительнаяпроба Квеймапозволяютутвердитьсяв диагнозесаркоидоза.

Сложнуюпроблему представляетдоказательстволекарственнойприроды гранулематоза.Основныелекарственныепрепараты, ккоторым развиваетсяреакциягиперчувствительностис гранулематознымпоражениемпечени:

ацетилсалициловаякислота, хлорпропамид, диазепам, галотан, левопа (L-дофа), оксациллин, пенициллин, хинидин, хинин, нитрофурантоини др. Критериемлекарственногогранулематозаявляется четкаясвязь междуприемом лекарстваи развитиемпобочной реакции, а также клиническое, биохимическоеи гистологическоеулучшение, наступающеепосле отменылекарства.

Лечениенаправленона купированиесоответствующегоосновногозаболевания.

ВОЕННО-ВРАЧЕБНАЯЭКСПЕРТИЗА

Согласноприказа МО РФ№ 315 от 22сентября1995 г., статья 58

«Болезнижелудка идвенадцатиперстнойкишки (кромеязвенной болезнижелудка идвенадцатиперстнойкишки), другиеболезни органовпищеварения, болезни желчногопузыря и желчныхпутей, болезниподжелудочнойжелезы, неинфекционныйэнтерит и колит, болезнь Крона,хроническиеболезни печени,циррозпечени»:

а)при тяжелыхформах хроническихпрогрессирующихактивных гепатитовсо значительнымнарушениемфункции печениили признакамипортальнойгипертензиивсе категорииграждан (гражданепри первоначальнойпостановкена воинскийучет, призывена военнуюслужбу; военнослужащие, проходящиеслужбу по призывуи по контракту; предназначенныедля прохождениявоенной службына подводныхлодках) — не годнык военной службы.

б)при хроническихлобулярныхи персистирующихгепатитах счастыми (2 и болеев год) обострениямиили умеренныминарушениямифункций:

гражданепри первоначальнойпостановкена воинскийучет, призывена военнуюслужбу — ограниченногодны; военнослужащие, проходящиеслужбу по призыву- ограниченногодны; по контракту- годны к военнойслужбе с незначительнымиограничениями; граждане, предназначенныедля прохождениявоенной службына подводныхлодках — не годны.

в)при хроническихгепатитах средкими обострениямиили незначительныминарушениямифункций: гражданепри первоначальнойпостановкена воинскийучет, призывена военнуюслужбу; военнослужащие, проходящиеслужбу по призыву- годны к военнойслужбе с незначительнымиограничениями; военнослужащие, проходящиеслужбу по контракту- годны к военнойслужбе, военнослужащиеВДВ, морскойпехоты — годностьопределяетсяиндивидуально; граждане, предназначенныедля прохождениявоенной службына подводныхлодках — не годны.

Диагноз хронического гепатита должен быть подтвержденобследованиемв условияхспециализированногоотделения ирезультатами

пункционнойбиопсии органа, а при невозможностипроведениябиопсии илиотказе от нее- клиническими, лабораторными, инструментальнымиданными, свидетельствующимио стабильностипораженияпечени и результатамидиспансерногонаблюденияв течение неменее 6 месяцев.

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1.Апросина З.Г., Серов В.В. Клиническаяиммунопатология, обусловленнаявирусом гепатитаВ. // Рос. журн.гастроэнтерол.-1993.-№2.-с. 27-33.

2.Комаров Ф.И., Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д.и др. Руководствопо гастроэнтерологии.- М.: Медицина.- 1995.-Т. 2. с. 198-241.

3.Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническаяморфологияпечени. -М.: Медицина,1985. — 240 с.

4.Логинов А.С., Раевский С.Д.Хроническийвирусный гепатит.// Рос. журн.гастроэнтерол., гепатол. — 1993. — №2. — с. 46-50.

5.Подымова С.Д.Болезни печени.- М.: Медицина.Изд. 2-е, 1993. -546с.

6.Серов В.В., ЛапшинК. Морфологическаядиагностиказаболеванийпечени. — М.: Медицина,1988. — 336 с.

7.Серов В.В., ДроздТ.Н., ЛебедевС.П. и др. Гранулематозныйгепатит // Арх.пат. — 1985. — Вып. 2. — с.23-29.

8.Серов В.В., ПауковB.C. Воспаление.- М.: Медицина,1995. — с. 506-514.

9.Altman H. Die granulomatosen Reactionen der Leber// Verh. dtsch. Ges. Path.- 1980. — Bd64. — s.152-177.

10.BianchiL. Necroinflammatory liver disease //Seminars in liver disease. — 1986. — V. 6.- № 3. — р. 185-198.

11.BianchiL. Гистоиммунологиявирусногогепатита. Фальксимпозиум №92 « Новые направленияв гепатологии».Санкт-Петербург,1996.

12.EddelestonA.L. Immunology of chronic active hepatitis// Quart. J. Med.- 1985. — V. 55. — № 218. — р. 191-198.

13.MeyerZum Buschenfelde K.-H., Manus М.Mechanismus of

autoimmuneliver disease //Semin. Liver Dis. — 1984. — V. 4. — №1. -

р.26-35. H.Mori W., Shiga I.,Irie H. Shwartzman reaction as a pathogenetic

mechanismin fulmitant hepatitis //Semin. Liver Dis. — 1968. — V. 6. -

№3.-р.267-276.

15.Popper H. General pathology of the liver: light microscopic aspectsserving diagnosis and interdivtation //Semin. Liver Dis. — 1986. — V. 6.-№3.-р.175-184.

16.Popper H., Paronetto F., Schaffner F. Immune processes in thepathogenesis of liver disease //Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1965. — V. 124.-№30.-p.781-799.