Реферат: Алкалоиды - производные индола

Министерствоздравоохранения Российской Федерации

Санкт-Петербургскаяхимико-фармацевтическая академия

Фармацевтическийфакультет

Кафедра фармакогнозии

Шутов Роман Вадимович

3 курс, 397 группа

Алкалоиды – производные индола

Курсовая работа

Руководитель: Шеховцова Елена Григорьевна

Санкт-Петербург

2002

Оглавление

Введение…………………………………………………………………………………..

1.  Общая характеристика алкалоидов – производных индола…………….………….

1.1  Определение и классификация………..…………………………….………….

1.2  Распространение в природе…………………………………………….………

1.3  Накопление в растениях……………….…………….…………………….……

1.4  Общие пути биосинтеза………………………………………………………...

1.5  Качественный анализ……………………………………….……….….……….

1.6  Количественный анализ………………….………………….……….….….…..

1.7  Основные направления медицинского применения……………….………….

2.  Лекарственные растения и сырье, содержащие
             алкалоиды – производные индола…………………………….………………..

2.1. Род Чилибуха – Strychnos sp……………….………………………..………….

2.1.1.    Таксономия и внешнее описание…………………………………….

2.1.2.    Географическое распространение и местообитание………………..

2.1.3.    Определение сырья……………………………………………………

2.1.4.    Заготовка……………………………………………………………….

2.1.5.    Внешний вид сырья………………………………………………..….

2.1.6.    Микроскопический анализ сырья………………………….…………

2.1.7.    Химический состав……………………………………………………

2.1.8.    Биосинтез стрихнина…………………………………………….……

2.1.9.    Доказательство строения стрихнина………………………..………..

2.1.10.  Качественный анализ………………………………………………….

2.1.11.  Количественный анализ…………………………………………..…..

2.1.12.  Числовые показатели………………………………………………….

2.1.13.  Хранение…………………………………………………………….…

2.1.14.  Фармакологические свойства и медицинское применение………...

2.1.15.  Другие представители рода Strychnos……………………….….…...

Заключение…………………………………………………………………………….…

Список использованной литературы……………………………………….…………...

3

4

4

6

6

7

9

10

11

13

13

13

13

13

13

13

15

15

17

18

20

21

22

22

22

23

25

26

Введение

Лекарственные растения применялись длялечения различных болезней задолго до того, как были открыты их действующиевещества, а тем более, до того как были синтезированы новые препараты ифактически они и были первыми средствами для лечения различного рода недугов.Вместе с тем своей актуальности фитотерапия не потеряла до сих пор. Всовременной научной медицине используется свыше 250 растений, обладающих темили иным терапевтическим действием, которое определяется входящими в их составбиологически активными веществами. Несмотря на то, что термин «действующиевещества», считается несколько устаревшим, т.к. действие растительныхпрепаратов – комплексное и определяется суммой веществ, все-таки есть ряд группвеществ, для которых действие чистого вещества и эффект фитопрепарата,содержащего это вещество в достаточной степени сходны. Наиболее известнойгруппой таких веществ являются алкалоиды, действие которых часто проявляется вминимальных количествах.

Самой многочисленной группой алкалоидовявляются производные индола, весьма разнообразные по химическому строению,распространению и фармакологическому действию. Многие из них нагляднодемонстрируют верность утверждения, приписываемого основателю йатрохимииПарацельсу: «Одно и то же вещество одновременно может являться и лекарством, иядом, все дело только в дозе». Этот принцип в полной мере применялся как всредние века, при решении вопросов престолонаследия, так и в современноймедицине, где лекарственные препараты на основе этих алкалоидов зачастуюспасают человеческие жизни.

Ряд алкалоидов  имеет важноесоциально-уголовное значение, являясь психотропными веществами, вызывающимиболезненное пристрастие – наркоманию, хотя они и уступают в этом отношенииизохинолиновым опийным алкалоидам.

Знать все эти нюансы обращения сядовитыми, сильнодействующими, наркотическими и психотропными веществами – однаиз первейших задач любого медицинского работника, обязанного свято соблюдатьглавный принцип Гиппократа: «Не навреди!».

Многих современных ученых волнуетпроблема изучения этой тонкой грани между терапевтическим и токсическимдействием веществ, применительно к веществам растительного происхождения,содержащих в своем составе определенную химическую структуру, а именноиндольное ядро, а также выяснение связи между химическим строением вещества иего фармакологическим действием.

Кроме того, интерес представляет такжебиогенез этих зачастую довольно сложных соединений, структура, а тем болееметаболизм в растении которых нередко остается невыясненным даже посленескольких десятилетий усиленного научного поиска.

В данной работе сделана попыткаосветить общие вопросы классификации и биогенеза индольных алкалоидов, ихфитохимический анализ и краткая фармакологическая характеристика. Во второй частиболее детально рассмотрена конкретная группа индольных алкалоидов, вместе срастениями – источниками этих алкалоидов, также с более подробным изучениемпроблемы их медицинского применения.

1. Общая характеристика алкалоидов – производных индола.

1.1.Определение и классификация.

Как известно,алкалоиды (от араб. alkali – щелочь и греч. eidos – вид, подобный) – обширная группа природныхазотсодержащих соединений основного характера. По классификации А.П. Орехова, воснове которой лежит структура азотсодержащих гетероциклов, индольные алкалоиды– азотсодержащие природные соединения, имеющие в своей структуре индольный цикл(1).

Индольныеалкалоиды – самая многочисленная группа алкалоидов, насчитывающая свыше 900соединений, разделенных на 28 подгрупп.

В основуклассификации индольных алкалоидов положена их химическая структура.Практически все они содержат 2 атома азота, один из которых является  индольнымазотом, другой почти всегда отделен от b-положенияиндольного ядра двухуглеродной цепью и может находиться в боковой алифатическойцепи или каком-либо гетероцикле. Всего выделяют 5 основных классов индольныхалкалоидов (2):

1.   производныеиндолалкиламина – триптамина:

/>

2.   производные b-карболина:

/>

3.   производныефизостигмина:

/>

4.   производныеэрголина:

/>

5.   монотерпеноидныеиндольные алкалоиды – наиболее разнообразный тип, охватывающий большую частьвсех индольных алкалоидов. Г.В. Лазурьевский делит их на 7 групп, в зависимостиот структуры терпеноидной части (3).

Группастрихнина:

/>

Группааспидоспермина:

/>

Группасарпагина.

Группакоринантеина:

/>

Группааймалицина:

/>

Группаибогаина:

/>

Группаиохимбана:

/>

Как уже отмечалось, насегодняшний день таких групп выделено более 20.

Кроме того,отдельно упоминаются дигидроиндольные алкалоиды – беталаины, биогенетическиотличающиеся от индольных (1).

1.2.Распространение в природе.

Будучи самоймногочисленной группой алкалоидов, индольные алкалоиды широко распространены врастительном мире. Известно около 40 семейств, в которые входят виды,продуцирующие эти алкалоиды, однако в отдельных семействах, как правило,встречается всего 1-2 вида, в которых обнаруживаются эти алкалоиды. Исключениемявляются тропические растения порядка горечавковые – Gentianales:кутровые – Apocynaceae, насчитывающие 73 продуцирующихвида, логаниевые – Loganiaceae – 40 видов, мареновые – Rubiaceae – 72 вида, мальпигиевые – Malpighiaceae.У видов этих семейств обнаружены в основном монотерпеноидные алкалоиды, укоторых к индольному кольцу присоединены различные 4-, 5-, 6-членные углеродныециклы (3).

Довольнобогато индольными алкалоидами и семейство бобовых, в котором свыше 60 видовсодержат алкалоиды этой группы, но в данном случае они, в основном, простые построению (4).

Естьмалочисленные семейства, в которых, тем не менее, велика доля алкалоидоносныхвидов. Таково, например, семейство страстоцветные – Passifloraceae.

Встречаютсяиндольные алкалоиды и в грибах, например в спорынье – Claviceps purpurea (Fries)Tulasne. из класса сумчатых грибов – Ascomycetes(5).

Есть данные оналичии индольных алкалоидов животного происхождения, в частности, в слизи,выделяемой тропическими лягушками, обнаружены вещества курареподобного действия(6).

1.3.Накопление в растениях.

В началевегетации до появления листьев алкалоиды из корней, семян и коры переходят вростки. В подземных органах число и сумма алкалоидов уменьшаются, в коре ихчисло остается прежним, но сумма также уменьшается. Качественные иколичественные изменения алкалоидного состава продолжаются в течение всегопериода вегетации. К концу вегетации в растениях накапливается максимальноеколичество смеси оснований. Далее их количество начинает уменьшаться, алкалоиды накапливаются в зимующей части растения для перехода в следующеепоколение – в семена, в подземную часть, у древесных пород – в кору. Вестественно отмерших частях растения алкалоидов практически не остается. Вместес тем не исключено, что алкалоиды в этих органах могут разрушатьсясамостоятельно, на фоне накопления их в зимующих органах (7).

Подвижностьалкалоидов в растениях вызывается не только онтогенетическими факторами, нотакже географическим положением и влиянием факторов окружающей среды (5).

Большинстворастений–источников индольных алкалоидов – тропические растения, деревья иликустарники, ареал которых расположен главным образом в юго-восточной частиАзии, Северной Австралии и Океании. Эти растения содержат достаточно сложные посвоей структуре полициклические алкалоиды. При продвижении на север общееколичество алкалоидов снижается, а их структура несколько упрощается ипредставлена в основном b-карболиновымиалкалоидами. Это связано со снижением скорости обмена и интенсивности включениятерпеноидных структур в молекулу алкалоида (3),(8).

1.4. Общиепути биосинтеза.

Все индольныеалкалоиды в биогенетически являются производными аминокислоты триптофана (8).Сама аминокислота не является незаменимой для растений и синтезируется изхоризмовой кислоты – метаболита шикиматного пути биосинтеза ароматическихаминокислот (5).

Дальнейшиепревращения триптофана могут идти по нескольким путям. В большинстве случаевпервой реакцией является его декарбоксилирование с образованием биогенногоамина – триптамина (1):

/>

Далеевозможно несколько вариантов превращений: триптамин может алкилироваться поаминогруппе и гидроксилироваться в бензольное кольцо, в результате чегообразуется группа простейших индольных алкалоидов – индолалкиламины (8):

/>

Группировки R1 и R2 почтивсегда представлены метильными или этильными радикалами, R3,R4 и R5 –гидрокси- или метоксигруппами.

Триптаминможет циклизоваться с образованием структуры физостигмина (8):

/>

Образованиеиной циклической структуры из триптамина возможно после его предварительногоацилирования с помощью активированного ацетила – ацетил KoA.

/>

Послециклизации образуется гармалин – родоначальник обширной группы b-карболиновых алкалоидов.

/>

Далее онможет окисляться в гарман (I) или восстанавливатьсяв    тетрагидрогарман (II), а также образовывать болеесложные структуры при соединении с другими соединениями, например бревиколлин (III), образующийся в осоке парвской – Carex brevicollis D.C., структура которого включаеткроме гармана еще и пирролидиновое ядро (6),(9).

/>          />          />

Наиболееинтересен биосинтез терпеноидных алкалоидов. Он заключается в конденсациитриптамина с циклическим иридоидным альдегидом – секологанином:

/>

На первойстадии образуется шиффово основание, которое по механизму реакции Манниха –Шпенглера циклизуется с образованием стриктозидина (винкозида) — родоначальникавсех монотерпеноидных индольных алкалоидов (10):

/>

Особое местов биосинтезе индольных алкалоидов занимает биосинтез эрголиновых алкалоидов. Впервую очередь он отличается от всех остальных путей тем, что в метаболизмвключается непосредственно аминокислота триптофан, а не триптамин. Вначале, врезультате взаимодействия триптофана и структурной единицы терпенов — диметилаллилпирофософата образуется 4-диметилаллилтриптофан, который вдальнейшем претерпевает последовательное замыкание двух связей идекарбоксилирование. После окисления боковой метильной группы образуетсялизергиновая кислота, которая, соединяясь с рядом аминокислот, образуетуникальную группу пептидных алкалоидов, встречающихся только в склероцияхспорыньи – Claviceps purpurea (Fries) Tulasne(11):

/>

Относительнороли индольных алкалоидов в растении есть предположение, что их образованиеоберегает растения от избыточного накопления гетероауксина – фитогормона,стимулятора роста растений, т.е. алкалоиды выполняют регуляторную функцию (3).

Регуляциябиосинтеза и метаболизма алкалоидов происходит либо по аминокислотному пути,либо через белковый (энзиматический) путь.

О взаимосвязимежду биосинтезом алкалоидов и пулом свободных аминокислот свидетельствуютданные об увеличении содержания алкалоидов в 2 раза при добавлении в средуткани катарантуса розового – Catharanthus roseus (L.) G.Don больших количеств триптофана. Вопытах с некоторыми штаммами введение экзогенного триптофана позволило достичьтрехкратного увеличения содержания серпентина и аймалицина.

Увеличениепула свободных аминокислот наблюдается при ингибировании синтеза белкаразличными веществами.

Что касаетсяактивации биосинтеза, то получен целый ряд данных, свидетельствующих о том, чтоучастие аминокислот в образовании алкалоидов не ограничивается только рольюпредшественников, субстрата для биосинтеза. Напротив имеются указания на то,что аминокислоты являются индукторами ферментов биосинтеза алкалоидов и,следовательно, выполняют определенную регуляторную функцию в их биосинтезе.Однако при высоких концентрациях триптофана наблюдается снижение образованияалкалоидов, без нарушения роста и развития растений, что исключает токсическоевлияние триптофана на растение и позволяет сделать вывод о репрессии ферментов,ответственных за синтез этих алкалоидов.

Регуляцияобразования алкалоидов осуществляется также путем аллостерическогоингибирования ключевых ферментов их биосинтеза конечными продуктами реакций.Так, в опытах с культурой ткани барвинка розового было показано снижениеактивности в среднем на 50% цитохром Р-450-зависимой монооксигеназы такимиалкалоидами как катарантин, винбластин и виндолин, т.е. конечными продуктамибиосинтеза. Дополнительное изучение кинетики выявило, что этот процесс являетсянеконкурентным и линейным, т.е. аллостерическим (8).

1.5. Качественный анализ.

Все индольныеалкалоиды дают осадочные реакции с общеалкалоидными реактивами, такими какреактив Майера, реактив Марме, 1% растворы фосфорномолибденовой,фосфорновольфрамовой, кремневольфрамовой кислот и       др. (2).

Еще болеебыстрый и простой метод качественного анализа основан на способности рядаалкалоидов флуоресцировать в ультрафиолетовом свете. Это свойство большехарактерно для производных гармана. Для того чтобы обнаружить алкалоиды,достаточно нанести на фильтровальную бумагу каплю водной вытяжки или сокарастения. Пятно светится при ультрафиолетовом  облучении. Этот способ можноиспользовать как экспресс-метод, так как в этом случае выявить алкалоиды можнов течение нескольких секунд, что важно при массовых анализах в периодзаготовительных работ, когда необходимо отличать производящее растение отпримесей (9).

Дляидентификации индольных алкалоидов часто используют 1% раствор пикриновойкислоты, дающей с алкалоидами стехиометрические кристаллические осадки, которыеотфильтровывают, сушат и определяют температуру плавления (12).

В качестведостаточно высокоспецифичной реакции на различные группы индольных алкалоидовиспользуют т.н. тест Эрлиха – реакцию виннокислой соли алкалоида с растворомп-диметиламинобензальдегидом в 65% серной кислоте. После воздействия светартутной лампы или в присутствии следов хлорного железа развивается интенсивноеокрашивание, варьирующее в зависимости от типа алкалоида от пурпурного доярко-синего. Причиной окрашивания является образование хиноидного соединениятипа розиндола, существующего в двух таутомерных формах:

/>

Реакция протекаетбыстро для алкалоидов со свободным С3-положением и не имеющихэлектронодонорных групп в ядре, медленнее – для С3-замещенныхалкалоидов, но не содержащих свободных аминов в этом заместителе иэлектронодонорных групп в ядре. Реакция не идет в случае с алкалоидами,имеющими аминосодержащий заместитель в 3 положении и электронодонорные группы вядре. В качестве заменителя п-диметиламинобензальдегида можно использоватьванилин в концентрированной серной кислоте, при этом развивается красноеокрашивание. По реакции Гопкинса-Коуля с глиоксиловой кислотой вконцентрированной серной кислоте кислотой развивается сине-фиолетовоеокрашивание (13).

Однаконаиболее тонким и селективным методом анализа является бумажная илитонкослойная хроматография. Наиболее часто применяется система бутанол-уксуснаякислота-вода в различных соотношениях. Хроматограммы проявляют реактивомДрагендорфа, дающего с алкалоидами оранжевые пятна, и сравнивают коэффициентыподвижности (Rf) опытных образцов ивеществ-свидетелей (9).

1.6.Количественный анализ.

Самым старымспособом определения количественного содержания не только индольных, но иалкалоидов вообще, был весовой анализ по Келлеру. Ал­калоиды из сырьяэкстрагируют эфиром в виде осно­вания, затем их извлекают из эфирного экстракта1%-ным раствором соляной кислоты. После подщелачивания последней, основанияалкалоидов вновь извлекают эфиром, эфир упаривают, и остаток взвешивают.

Наиболеепростым методом является прямая или, чаще, обратная ацидиметрия. В качестветитранта используется  0,1н. раствор NaOH, которымоттитровывается избыток предварительно добавленной серной или соляной кислоты,в присутствии индикатора – метилового оранжевого или фенолфталеина (12).

Широкоиспользуется метод фотоколориметрии, основанный на цветных реакциях индольныхалкалоидов. В качестве основного реактива используется, в основном, реактивван-Урка, так как во всех остальных случаях интенсивность развивающейся окраскине пропорциональна содержанию алкалоидов в сырье (13).

Применяетсяпотенциометрическое титрование в неводных растворителях, что является довольноточным методом и позволяет раздельно определять содержание алкалоидов в смеси(9).

1.7.Основные направления медицинского применения.

Из-за своеймногочисленности и разнообразия строения индольные алкалоиды обладают большимнабором фармакологических эффектов и широко используются в медицине.

Основнойгруппой эффектов является седативный и снотворный эффекты, присущие алкалоидамряда гармана, встречающихся в пассифлоре инкарнатной – Passiflora incarnata L., жидкий экстракт травы которой применяется какуспокаивающее средство у больных с неврастеническими жалобами и вегетативныминарушениями на фоне различных заболеваний нервной системы (атеросклероз,гипертоническая болезнь, состояния после церебральных сосудистых кризов,посттравматическая энцефалопатия, постконтузионный синдром, постгриппозныеэнцефалиты и арахноидиты, постинфекционная астения и т.д.), когда наряду сорганической симптоматикой отмечаются жалобы на повышенную раздражительность, нервозность,ослабление тормозных реакций, нарушения сна, сердцебиения, потливость (14).

Седативнымэффектом обладают также и монотерпеноидные алкалоиды раувольфии змеиной – Rauwolfia serpentina Benth., некоторые из которых раньшешироко применялись в психиатрической и неврологической клинике, преимущественнопри нервно-психических расстройствах, имеющих основой повышенное артериальноедавление, а также при упорной бессоннице и других заболеваниях. При лечениишизофрении иногда применяют резерпин в комбинации с другими нейролептиками.Резерпин также рекомендуется для лечения алкогольных психозов. В настоящеевремя резерпин используется в основном как антигипертензивное средство(15),(16).

Антигипертензивныйэффект выражен и у дигидрированных алкалоидов спорыньи – Claviceps purpurea (Fries)Tulasne, в то время как собственно алкалоиды, обладаюттонизирующим  действием на матку и применяются для стимуляции родов и остановкиматочных кровотечений (4),(16).

Примечательнабиологическая активность алкалоидов катарантуса розового – Catharanthus roseus (L.) G.Don., которые представляют большойинтерес для медицины в связи с противоопухолевым действием, отмеченной как угаленовых препаратов растения, так и у изолированных, выделенных из растенияалкалоидов. Самыми активными из алкалоидов в этом отношении являютсявинкалейкобластин (препарат «Винбластин») и лейкокристин (препарат«Винкристин»). Они обладают противоопухолевой цитостатическойактивностью, блокируют митозы клеток на стадии метафазы, подавляют размножениеопухолевых клеток и лимфоцитов, в меньшей мере влияют на эритропоэз (14).

В плодахфизостигмы ядовитой – Physostigma venenosum Balf.,содержится алкалоид физостигмин, являющийся обратимым ингибитором холинэстеразыи применяемый в глазной практике при глаукоме, а также в невропатологии примиастении, невритах, параличах, остаточных явлениях после полиомиелита,прогрессирующей мышечной дистрофии (16).

Адреноблокирующеедействие йохимбина, алкалоида коры йохимбе – Corynanthe yohimbe L. позволило применять егопри различных формах психогенной импотенции.

У ряда племенцентральной Америки в связи с развитием шаманства активно использовалисьрастения, содержащие алкалоиды различных химических групп, но обладающиесходным антагонистическим влиянием на серотонинергические структуры мозга,вызывая тем самым яркие зрительные и слуховые галлюцинации. Сильнейшимполусинтетическим  галлюциногеном является диэтиламид лизергиновой кислоты  (LSD) (16).

Алкалоидыбарвинка малого – Vinca minor L.избирательно действуют на мозговое кровообращение, снимая спазм артерий иповышая тонус вен, уменьшают зону ишемии при мозговых инсультах. Точкойприложения алкалоидов барвинка считают артериолы головного мозга (17).

2. Лекарственныерастения и сырье, содержащие алкалоиды –
производные индола

2.1. Род Чилибуха – Strychnossp.

2.1.1.Таксономия и внешнее описание растения.

Чилибуха — Strychnos nux-vomica L. (отгреч. strychnos – название неизвестного ядовитогорастения; лат. nux – орех, vomicus,a, um – ядовитый).

СемействоЛоганиевые – Loganiaceae.

Другие названия:рвотный орех.

Чилибуха –дерево до 1,5 м высотой, с коротким толстым искривленным стволом и вильчаторазветвленными неправильно изогнутыми ветвями. Кора гладкая, серовато-желтая.Молодые ветви тупочетырехгранные, короткосероопушенные. Листья 5-10 см,супротивные, черешковые, яйцевидные с клиновидным или округлым основанием,короткозаостренные, кожистые, блестящие, голые, с 3-5 главными дуговиднымижилками. Соцветия – верхушечные полузонтики. Цветки мелкие мясистые. Чашечкамаленькая короткоколокольчатая, пяти- реже четырехзубчатая, опушенная. Венчикгвоздевидный, с длинной трубкой, опушенной у основания, и пятью- режечетырехлопастным отгибом, зеленовато-беловатый или желтоватый. Тычинок 5, реже4, нити срастаются с трубкой венчика. Пестик с верхней двугнездной завязью,длинным нитевидным столбиком и двулопастным рыльцем. Плод почти шаровидный,красновато-желтый, гладкий, ягодообразный, по форме и окраске похожий наапельсин, 3-6 см в диаметре, с твердой ломкой кожурой и студенистой мякотью,содержащей 2-8 семян. Семена круглые, сплюснутые, дисковидные, с одной стороны– выпуклые, с другой – вогнутые или плоские, 1,5-2,5 см в диаметре, обычножелтовато-серые с шелковистым блеском от многочисленных, покрывающихповерхность семени прижатых волосков. Семя с твердым роговиднымгрязновато-белым эндоспермом, составляющим большую часть семени и маленькимзародышем (Рис. 1.) (6),(18).

2.1.2.Географическое распространение и местообитание.

Распространенана юге Индии, Цейлоне, Бирме, Индокитае, островах Зондского архипелага,Филиппинах, северной Австралии. Культивируется в Африке. В странах СНГ возможнокультивирование только в закрытом грунте. Растение тропических лесов (1),(18).

2.1.3.Определение сырья.

В качествелекарственного сырья используют импортное сырье – семена чилибухи, или рвотныйорех: собранные в фазу плодоношения и высушенные семена дикорастущего деревачилибухи Strychnos nux-vomica L., сем. Логаниевые – Loganiaceae (15).

2.1.4Заготовка.

Собирают воктябре-ноябре зрелые плоды, рассекают их и выбирают семена, отбрасываянедоразвитые и загнившие. Сушат на воздухе или в печи при температуре 50-60°С. Влажность сырья после сушки должна бытьне более 10% (6).

2.1.5.Внешний вид сырья.

Семена круглыеплоские, с одной стороны – немного выпуклые, с другой – вогнутые или плоские,иногда немного согнутые. В центре выпуклой стороны – рубчик в виде маленькогобугорка, от которого в радиальном направлении тянется валик, образованныйсхождением кончиков волосков и оканчивающийся на краю семени

сосочком – семявходом. Семя –1,5-2,5 см в поперечнике, 3-6 мм в толщину, очень твердое, может быть толькораспилено или разбито молотком. После размачивания в горячей воде семястановится мягким, упругим и легко режется. Под кожурой – беловато-серыйроговидный твердый эндосперм, в полости которого имеющей вид широкой щели лежитсветлый, часто зеленоватый, довольно крупный – до 7 мм длины зародыш. Егокорешок доходит до сосочка у края семени, а 2 тонкие широкосердцевидныесемядоли лежат одна над другой. Цвет семени серый, зеленовато- илибуровато-серый. Снаружи семена шелковисто-блестящие, вследствие многочисленныхтесно прилегающих к поверхности семени волосков. Запах отсутствует. Вкус неопределяется (6),(15),(18).

2.1.6.Микроскопический анализ сырья.

На поперечномсрезе видно, что каждая клетка эпидермиса развилась в длинный, до 1 мм волосок,с тупым концом и расширенным булавовидным или луковицеобразным основанием,имеющий сильно утолщенные стенки с порами. Волосок согнут под углом 45°, направлен радиально к центру и тесноприжат к семени. Волоски одревесневшие, легко расщепляются на тонкие фибриллы,окрашиваются раствором флороглюцина в соляной кислоте в малиново-красный цвет.Под эпидермисом лежит несколько слоев сдавленных клеток оболочки семени, а подними эндосперм из толстостенных многоугольных клеток с капельками жирного маслаи алейроновыми зернами неправильной формы, размером 5-30, редко 50 мкм, в поперечникес глобоидами. Клеточные стенки утолщенные, как бы стекловидные, тонкопористые.Очень тонкие нити протоплазмы (плазмодесмы), пронизывая толщу стенок, связываютмежду собой содержимое соседних клеток. При окраске разбухшего в воде препаратаспиртовым раствором йода содержимое полостей клеток и плазмодесмы окрашиваетсяв бурый цвет, стенки клеток остаются бесцветными. Зародыш состоит из тонкоймеристематической ткани. Крахмал и кристаллические включения отсутствуют(15),(18).

2.1.7.Химический состав.

Семенасодержат 2-3% алкалоидов, из которых приблизительно 47% приходится на долюстрихнина, и столько же – на долю его диметоксипроизводного –бруцина.           В небольших количествах содержатся родственные им вомицин,псевдострихнин, псевдобруцин,  a-колубрин,b-колубрин, струксин, которые в суммесоставляют не более 0,1%. Из не алкалоидных веществ встречаются хлорогеноваякислота, гликозид  логанин, тритерпеноидное соединение циклоарсенол,стигмастерин.

Из листьев выделен алкалоид стрихницин (18).

Стрихнин (I) открыт в 1818г. Кристаллизуется из этилового спирта в виде бесцветных четырехгранных призм.Трудно растворим в воде, эфире, легче – в бензоле, спирте; t°пл= 286-288°С; [a]D = –104° (вабсолютном спирте), и –139,3° (вхлороформе). Дает много хорошо кристаллизующихся солей, что позволяетиспользовать его в качестве оптически активного основания для разделениярацематов (1),(2).

/>

Бруцин (II) открыт в 1818г. Кристаллизуется из разбавленного этилового спирта в виде моноклинных призм,представляющих собой тетрагидрат. Трудно растворим в горячей воде, легко – вспирте, хлороформе, почти не растворим  в эфире; тетрагидратная форма плавитсяпри t° = 105°С, безводный алкалоид – при 178°С; [a]D = +119-127°(в хлороформе). Дает много кристаллических солей с азотной кислотой (2).

/>

Вомицин (III) впервые выделил Гмелин в 1929 г. из маточников,оставшихся после выделения стрихнина; t°пл= 282°С; [a]D = +80,4°(этанол) (1).

/>

Псевдострихнин(IV) обнаружен Варнатом в 1931 г. t°пл= 266-268°С; [a]D = –58°(этанол), и –85,9° (хлороформ) (1).

/>

a-колубрин (V) открылВарнат в 1931 г. t°пл=184°С; [a]D = –76,5° (80%этанол) (1),(2).

/>

b-колубрин (VI)открыл Варнат в 1931 г. t°пл=222°С; [a]D = –107,7°(80% этанол) (1),(2).

 />

2.1.8. Биосинтез стрихнина.

Стрихнинявляется монотерпеноидным индольным алкалоидом, и синтезируется из их общегопредшественника – стриктозидина (винкозида) (I) (10).

В биосинтезе стрихнина можно выделить несколькостадий:

На первойстадии происходит разрыв пиранового кольца (II), сотщеплением глюкозы, и последующим образованием центрального метаболита целогоряда алкалоидов – гизосхизина (III) (19).

/>

На следующейстадии гизосхизин претерпевает метилирование с увеличением боковой цепи на одинуглеродный атом и образованием соединения, состоящего из 21 атома углерода (IV) (20).

/>

Таким образом, осуществляетсяпереход от С20-соединений к С21-соединениям –предшественникам группы стрихнина.

/>

Затемпроисходит многоступенчатая перегруппировка по типу преакуаммицина, врезультате которой получается С21-аналог преакуаммицина (V), и далее, после замыкания лактамного (С) и оксепинового (G) циклов образуется                         стрихнин (VI) (21),(22).

2.1.9.Доказательство строения стрихнина.

Уже в самомначале изучения строения стрихнина и бруцина была отмечена близость свойствэтих оснований, которая в ряде случаев доходила до полной идентичности. Этонавело исследователей на мысль, что бруцин является диметоксипроизводнымстрихнина. Это предположение было подтверждено окислением хромовой кислотой вопределенных условиях, при котором получался один и тот же продукт – т.н.кислота Ханссена (I) – продукт разрушенияароматического кольца алкалоидов (1).

/>

При нагреванииалкалоидов со спиртовой щелочью происходит присоединение воды и образованиестрихниновой и бруциновой кислоты (II), которые  придействии кислот легко переходят обратно в стрихнин и бруцин. Это указывает наналичие в молекуле лактамной группировки, разрушающейся в щелочном растворе(1).

/>

Было проведеномножество экспериментов по окислению стрихнина различными окислителями.Наиболее важно окисление азотной кислотой, при котором происходит образованиединитрострихнона. Долгое время его считали производным хинолина илиизохинолина, но при дальнейшем окислении вещества был получен динитроизатин (III), что доказывало наличие индольного ядра в молекуле (2).

/>

Далее, былодоказано, что один из кислородных атомов имеет карбонильный характер, связан сазотом, индифферентен, и в то же время нейтрализует связанный с ним атом азота.Второй атом кислорода также индифферентен (2).

Стрихнин ибруцин дают бензилиденовые производные, реагируют с азотистой кислотой, даваяизонитрозопроизводные (IV). Эти реакции доказываютналичие реакционноспособной метиленовой группы (1).

/>

Алкалоидысодержат одну двойную связь, которая легко гидрируется с образованиемдигидрострихнина и дигидробруцина. При более энергичном восстановлении былиполучены тетрагидрострихнин, стрихнидин, дезоксистрихнин, дигидрострихнолин(1).

Исследования формулы стрихнина продолжались болееста лет со времени его открытия, и только в 1950 г. была предложена структурнаяформула, которая объясняла все его превращения. Эта структура была подтвержденав 1954 г. Вудвордом (США) с помощью синтеза (1).

2.1.10. Качественный анализ.

Фармакопейныйкачественный химический анализ сырья чилибухи заключается в открытии стрихнинаи бруцина.

Хлороформноеизвлечение порошка семян фильтруют через фильтр с безводным сульфатом натрия,делят на 2 части и упаривают на водяной бане досуха. К одной части сухогоостатка прибавляют раствор бихромата калия и осторожно по стенкам чашки –концентрированную серную кислоту. При покачивании чашки появляютсякрасно-фиолетовое окрашивание – стрихнин. К другой части сухого остаткаприбавляют концентрированную азотную кислоту, появляется оранжево-красноеокрашивание – бруцин. Также можно проводить анализ на срезах семян чилибухи:при смачивании обезжиренного среза каплей концентрированной серной кислоты соследами ванадата аммония содержимое клеток тотчас же окрашивается в фиолетовыйцвет. При смачивании среза каплей дымящей азотной кислоты, содержимое клетококрашивается в оранжево-желтый цвет (15).

Нефармакопейные реакции на стрихнин.

С нитритомнатрия и серной кислотой стрихнин дает грязно-желтое окрашивание, которое последобавления спиртового раствора едкого кали переходит в оранжево-красное; придобавлении же водного раствора едкого кали сначала появляетсякоричневато-зеленая окраска, переходящая в красно-коричневую.

Вконцентрированной азотной кислоте стрихнин дает желтый раствор, остаток послевыпаривания при прибавлении аммиака окрашивается в оранжево-желтый цвет, такаяже окраска получается и от прибавления водного или спиртового раствора едкогокали. Водный раствор вызывает оранжевую окраску, которая изменяется потом вжелтую, зеленую, красноватую и, наконец, исчезает (12).

Стрихнин вчистых препаратах дает характерные кристаллические осадки со многимиреагентами. Наиболее пригодными для микрохимического откры­тия стрихнинаявляются: 1) пикриновая кислота, 2) реак­тив Майера, 3) бихромат калия, 4)железосинеродистый калий, 5) реактив Беттендорфа, 6) пикролоновая кислота, 7)четыреххлористый свинец и некоторые другие реак­тивы (2).

С 1%-нымраствором пикриновой кислоты раствор азотнокислого стрихнина, подкисленныйуксусной кисло­той, дает мелкокристаллический осадок в виде круглых зернышек,которые после недолгого стояния срастаются в перьевидные агрегаты. Этареакция очень чувствительна.

При смешениина предметном стекле 0,1%-ного раствора азотнокислого стрихнина, подкислен­ногоразведенной соляной кислотой, с раствором К4[Fe(CN)6] (1:10) выпадает обильный кристалличе­скийбледно-желтый осадок, часть кристаллов срастается в виде крыльев или ихобломков (12).

Насыщенныйспиртовой раствор пикролоновой кисло­ты с 0,1%-ным раствором азотнокислогострихнина дает быстро кристаллизующийся осадок в виде веточек.

Четыреххлористыйсвинец с подкисленным соляной кислотой раствором азотнокислого стрихнина даетбы­стро кристаллизующийся осадок. Быстрота образования кристаллов зависит отконцентрации раствора алкалои­дов; 0,5% раствор азотнокислого стрихнина образу­етс этим реактивом в большинстве случаев кристаллы перьевидных форм, а 0,1 и0,05%-ные растворы алкалои­да – кристаллы призматической формы или в виде пла­стинок.При действии этих реактивов на настойку чилибухи получаются аморфные осадки, заисключением реакции с К4[Fe(CN)б], с которым образуется кристаллический оса­докв виде чешуек (1).

При взаимодействии на предметном стекле каплиазотнокислого стрихнина с каплей свежеприготовленного 1%-ного раствора солиРейнеке образуется аморфный осадок, который вскоре переходит в кристаллическийв виде дендритов и игл.

При добавлениик капле азотнокислого стрихнина кап­ли 10%-ного раствораплатинохлористоводородной кис­лоты, через 5 – 10 мин выпадают бесцветныепризмы и кристаллы, напоминающие форму конвертов (12).

Нефармакопейныереакции на бруцин.

Чистый препа­ратбруцина с концентрированной азотной кислотой дает кроваво-красную окраску,которая постепенно переходит в красно-желтую и желтую. При прибавлении к желто­мураствору раствора хлористого олова (SnCl2)или ги­посульфита (Nа2S2O3) появляется фиолетовое окрашива­ние (12).

Бруцин, как и стрихнин, дает ряд характерныхмикрокристалличесикх реакций.

При добавлениик капле азотнокислого бруцина кап­ли 10%-ного раствораплатинохлористоводородной кис­лоты, через 5 – 10 мин выпадают кристаллыигольчатой формы.

От прибавлениякапли насыщенного раствора пикро­лоновой кислоты к капле растворахлористоводородного бруцина сначала образуется бледно-желтый аморфный, а затем,при стоянии, кристаллический осадок в виде звезд и пучков из мелких пластинок(2).

При добавлении к капле солянокислого бруцина капли1%-ного свежеприготовленного раствора антраниловой кислоты, выпадают интенсивножелтые пластинки и призмы с дву­сторонними концевыми гранями.

При взаимодействии на предметном стекле каплираствора соля­нокислого бруцина с каплей 1%-ного растворапалладиевохлористоводородной кислоты образуются кристаллы в виде игл ипластинок желтого цвета (12).

2.1.11.Количественный анализ.

Количественноеопределение суммы стрихнина и бру­цина в сухих препаратах. Навеску (1  – 7г) порошка обезжиривают петролейным эфиром, помещают в склян­ку емкостью 200 млс притертой пробкой и заливают 50 мл эфира, 25 мл хлороформаи 7,5 мл раствора амми­ака. Полученную смесь в течение часа часто исильно встряхивают.  50 мл отстоявшегося эфирохлороформного слояфильтруют через сухой хорошо прикрытый фильтр диаметром 10 см вконическую колбу емкостью 150 мл. Фильтр промывают два разаэфирохлороформной смесью, присоединяя фильтрат к основному объему жид­кости.Растворитель отгоняют досуха. Остаток растворя­ют в 5 мл спирта, прибавляют 15 мл воды, 3капли мети­лового красного и титруют 0,1 н. раствором соляной кис­лоты дорозового окрашивания.

1 мл0,1 н. раствора соляной кислоты, израсходован­ной на титрование, соответствует0,0364 г смеси равных частей стрихнина и бруцина (15).

Определениестрихнина в препаратах (порошке).

Около 0,3 гпрепарата (точная навеска) растворяют при нагревании в нейтрализованной пофенолфталеину смеси, состоящей из 30 мл спирта и 15 мл хлороформа,и при по­стоянном взбалтывании титруют 0,1 н. раствором едкого натра (индикаторфенолфталеин).

1 мл0,1 н. раствора едкого натра, израсходованного на титрование, соответствует0.03974 г стрихнина нитрата (12).

Определениестрихнина нитрата в ампулах. К 10 мл препарата прибавляют 1 каплюраствора метилового красного и по каплям 0,02 н. раствора едкого натра доперехода красной окраски в желтую.

Кнейтрализованному раствору добавляют 10 мл спирта, нейтрализованного пофенолфталеину, и титруют 0,02 н. раствором едкого натра (индикатор 5 капель фе­нолфталеина).1 мл ''02 н. раствора едкого натра соот­ветствует 0,007948 гстрихнина нитрата (12).

Колориметрическийметод определения малых доз стрихнина нитрата (по Соболевой). 1 млраствора, содер­жащего 0, 001 г соли алкалоида, доводят водой до       4 мл, прибавляют 4 мл соляной кислоты (удельный вес 1,12) и 1 – 2г цинковой пыли. После окончания бурной реак­ции смесь нагревают наводяной бане до прекращения выделения водорода и оставляют до полного охлажде­ния,после чего быстро фильтруют через смоченную во­дой вату в мерную колбу на 50 мл,в которую предварительно внесено 2 мл соляной кислоты (удельный вес1,12). Вату промывают водой, к фильтрату прибавляют 1 каплю 10%-ного растворанитрита натрия, доводят во­дой до метки и взбалтывают.

Берут 5 млэтого раствора, доводят водой до 20 мл и колориметрируют.

Стандартомможет быть либо раствор стрихнина нитра­та, обработанного указанным образом,либо смесь из 2,2 мл раствора хлорида кобальта (0,0059436 гхлорида кобальта в 1 мл), 0,8 мл раствора бихромата калия (с со­держанием0,002 г в 1 мл) и 17 мл воды. Такой раствор соответствуетокраске 0,01 г стрихнина нитрата, разбав­ленного 1:200000 (12).

Хроматографическое разделение стрихнина и бруцинана бумаге не представляет затруднений. Бруцин, дигидробруцин и стрихнинраспределяют в системе изобутанол  –  соляная кислота  –  вода (50:7.5:13.5)(12).

2.1.12. Числовые показатели.

Содержание суммы алкалоидов  должно быть не менее  2,5%;  золы общей не более 3,5% (15).

2.1.13. Хранение.

По списку А. В хорошо укупоренных банках, наскладах – в ящиках и плотных мешках (15).

2.1.14. Фармакологическиесвойства и медицинское применение.

Стрихнинвлияет на синаптическое контралатеральное торможение двигательных нейронов спинногомозга. Непосредственный механизм действия стрихнина заключается в ингибированиитормозных глицинергических рецепторов, в результате чего происходит“растормаживание” рефлексов. Под влиянием стрихнина рефлекторные реакциистановятся более генерализованными, облегчается проведение импульсов вмежнейронных синапсах, осуществляемое главным образом на уровне вставочныхнейронов (23).

Стрихнинвозбуждающе действует на ЦНС на кортикальном и субкортикальном уровне.Происходит улучшение слуха, обоняния, увеличение остроты  и расширение полязрения, повышение функциональной активности коры мозга, активациясосудодвигательного и дыхательного центров, повышение тонуса скелетноймускулатуры, а также мышцы сердца, стимуляция процессов обмена. При большихдозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненныхтетанических судорог, приводящих к смерти от асфиксии или от паралича сердца.Смертельная доза: 0,2-0,3 г. Стрихнин легко поглощается из желудочно-кишечноготракта и также легко проникает в организм из любых мест иньецирования (1),(24).

Помощь приотравлении. При поступлении яда внутрь — раннее промывание желудка, солевоеслабительное, хлоралгидрат в клизме повторно. Седативная терапия: барбамил (3-5мл 10 % раствора) в вену, морфин (1 мл 1% раствора), димедрол (2 мл 1%раствора) под кожу. При нарушениях дыхания — интубационный наркоз сиспользованием миорелаксантов (листенон, диплацин). Форсированный диурез(алкалинизация мочи) (12).

Применение.Стрихнин применяют как тонизирующее средство при общем понижении процессовобмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни, ослаблении сердечнойдеятельности на почве интоксикаций и инфекций, при некоторых функциональныхнарушениях зрительного аппарата (амблиопия, амавроз начальная стадия атрофии зрительногонерва); при парезах и параличах (в частности, дифтерийного происхождения удетей), при атонии и язвах желудка, параличах сфинктеров прямой кишки имочевого пузыря, в тех случаях, когда в основе этих заболеваний лежитнедостаточная рефлекторная возбудимость (4),(18).

Ранее имшироко пользовались для лечения острых отравлений барбитуратами, этиловымспиртом, хлороформом; теперь для этой цели в основном применяется бемегрид(16).

Из-за того,что стрихнин медленно выводится из организма, его длительное применение можетпривести к кумуляции и токсическим явлениям: напряженности мышц, дрожаниюконечностей, затруднению дыхания и судорогам (6).

Лекарственныесредства. Настойка чилибухи. Стрихнина нитрат (порошок, раствор в ампулах).Экстракт чилибухи сухой.

Стрихнинанитрат (Strychnini nitras). Назначают внутрь и под кожу (0,1 % раствор). Обычнаядоза для взрослых 0,0005-0,001 г (0,5-1 мг) 2-3 раза в день. Детям старше 2 летназначают по 0,0001 г (0,1 мг)-0,0005 г (0,5 мг) на прием в зависимости отвозраста. Детям до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и подкожу: разовая 0,002 г, суточная 0,005 г. Хранят по списку А (15).

Противопоказания: гипертоническая болезнь,бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, острый и хронический нефрит, гепатиты,склонность к судорожным реакциям, беременность, базедова болезнь (16).

Экстракт чилибухи сухой. Экстракт рвотного орехасухой (Extractum Strychni siccum; Extractum nucis vomicae siccum). Сухойпорошок светло-бурого цвета без запаха. Водный раствор (1:10) сильногорькоговкуса, мутный. Содержит около 16% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначаютвнутрь по 0,005 — 0,01 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая0,01 г, суточная 0,03 г. Детям до 2 лет не назначают. Хранят по списку А (15),(17).

Настойка чилибухи. Настойка рвотного ореха(Tinctura Strychni; Tinctura nucis vomicae). Прозрачная жидкость бурого цвета,горького вкуса. Готовится из расчета 16 г экстракта чилибухи сухого в 1 л 70%спирта. Содержит около 0,25% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Применяют какобщетонизирующее средство и как горечь для возбуждения аппетита. Назначаютвнутрь (самостоятельно или в смеси с другими настойками) по 3-10 капель наприем. Высшие дозы для взрослых: разовая 0,3 мл (15 капель), суточная 0,6 мл(30 капель). Детям до 2 лет не назначают, старше 2 лет дают по 1-3 капли наприем в зависимости от возраста. Хранят в отличие от предыдущих препаратов посписку Б (15),(23).

2.1.15. Другие представители рода Strychnos.

Выгоднымисточником для  получения  стрихнина  является  Strychnos Ignatii Berg. В семенах этого филиппин­ского вида, известных подназванием «бобы Игнатия» – Faba sancti Ignatii,содержится до 3 % алкалоидов, причем на долю стрихнина приходится 1/3 суммыалкалоидов. Почти целиком из стрихнина состоит сумма алкалоидов древесины коры Strychnos corrubrina L., так же как и кора корня Strychnos tieute Lesch., до­ставляющего страшныйстрельный яд – Upas tieute. Оба вида чилибухи свойственны флоре Зондских иМолуккских островов (6).

Кора Strychnos Ligustrina Bl. содержит 2,2-7,3% бруцина, приэтом практически не содержит стрихнина. Аналогично, семена Strychnos rheedii (Индия) и Strychnos aculeate (западная Африка) содержаттолько бруцин (1).

Схемотаксономической точки зрения особо интересен S. ignatii, который, помимо стрихнина, содержит алкалоиддиаболин, содержащийся в южноамериканском  виде  Strychnos diaboli Saudw. – чилибуха дьявольская, и в африканском S. Henningsii Benth. – чилибуха Хеннингса. Диаболин образует, такимобразом, фитохимическое звено между азиатскими, африканскими и южноаме­риканскимивидами Strychnos. Диаболин является также индольнымалкалоидом, близким к курарину, токсиферину и другим стрельным ядам (6).

Виды чилибухи,растущие в южной Америке, отличаются по химическому составу от индонезийскихвидов. Они не содержат ни стрихнина, ни бруцина, а содержат ряд веществ,являющихся действующим началом стрельного яда — кураре (Curare).

Под названием«кураре» известен яд, приготовляе­мый индейцами, живущими в тропических лесахБразилии по при­токам рек Амазонки и Ориноко, используемый для охоты наживотных (2).

Индейцы приготавливают кураре по разным прописям взави­симости от целей охоты. Наиболее известны 3 типа:

1. Горшечныйкураре, или пот-кураре. Экстракт помещается в мелкие глиняные необожженныегоршочки и употребляется  при охоте на птицу. Из жилок листа пальмы вырезаютмелкие легкие стрелы, заостренные кончики которых смазывают ядом; стрелузакладывают в полую бамбуковую трубку, служащую «ружьем», и стрелу выдувают,направляя на птицу, которая, лишь, будучи задета бесшумной стрелой, падаеткамнем. Для этой прописи ис­пользуют кору Strychnos castelniaeana Wedd. и, вероятно, виды Chondrodendron(6).

2. Трубочныйкураре, или тубо-кураре. Экстракт укладывают в бамбуковые трубки ииспользуют для смазывания стрел при стрельбе из лука при охоте на мелкогозверя. Главным компонентом служат алкалоиды корня Chondrodendron tomentosum Ruiz et Pav. семейство Menispermaceae(6).

3 Тыквенныйкураре, или калебас-кураре (кулабаш-кураре). Хранят в плодах мелкойпосудной тыквы. Этот экстракт наиболее ядовит и применяется для стрел инаконечников копий при охоте на крупного зверя и при военных операциях.Важнейшей состав­ной частью экстракта являются алкалоиды коры сильно ядо­витогорастения Strychnos toxifera Schomb(6).

Первыйалкалоид курарин был вы­делен из тубо-кураре в 1828 г. в Париже. В дальнейшембыло до­казано наличие алкалоидов во всех типах кураре.

Кураре-алкалоиды,получаемые из растений рода Strychnos, подобнострихнину, являются производными индола. Таковы, в частности, алкалоиды,содержащиеся в тыквенном кураре (кулабаш-курарины, димерный С-токсиферин (I) и другие токисферины) (1).

/>

Кураре-алкалоиды,получаемые из растений рода Chondrodendron, являютсяпроизводными бисбензилизохинолина – таков, в част­ности, Д-тубокурарин,содержащийся в трубочном кураре (6).

Фармакологи употребляют кураре в опытах на животныхпри необходимости обездвижения мускулатуры. В настоящее время сталииспользовать это свойство  –  расслаблять скелетную муску­латуру при операциях.Для этой цели, а также при паркинсоновой болезни, тетанусе и некоторых нервныхзаболеваниях, сопровождающихся судорогами, применяется курарина хлорид (16).

Заключение

Несмотря на современное развитие методов исследований, в изучениииндольных алкалоидов остается еще много неизвестного. В частности, не до концавыяснен механизм биосинтеза ряда терпеноидных алкалоидов, ведутся работы поизучению регуляции биосинтеза индольных алкалоидов и их предшественников, взаимосвязимежду различными видами обмена веществ в растении и о роли алкалоидов в обменевеществ в растении.

Интерес представляет хемотаксономический аспект вопроса о распространениииндольных алкалоидов в растительном мире. Как было сказано, существует рядалкалоидов, одинаковых для различных видов в пределах одного рода,произрастающих на разных континентах. Изучению путей заселения этих континентови разыскания филогенетической связи между отдельными таксонами на основанииданных о химическом составе, вероятно, будут посвящены будущие перспективныенаучные исследования.

Возможно, следует подвергнуть пересмотру и уточнению методы качественногои количественного анализа сырья и препаратов, содержащих индольные алкалоиды, всилу того, что методы, применяемые в настоящее время, были разработаны вусловиях иного материально-технического оснащения лабораторий ирегламентируются устаревшей нормативно-технической документацией, и, поэтомузачастую не удовлетворяют требованиям современных фармакопей и иных международныхконвенций и соглашений.

Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно широкое применениеиндольных алкалоидов в современной терапевтической практике, все-таки ихпотенциальные возможности еще не раскрыты в полной мере. Изыскание новыхлекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья,содержащего индольные алкалоиды, а также создание новых препаратов сулучшенными фармакотерапевтическими показателями на основе уже имеющихсяпрепаратов может занять достойное место в будущей научно-исследовательскойработе.

Список использованной литературы

Орехов А.П. Химия алкалоидов. Изд. 2-е. М.: Издательство академии наук СССР, 1955, 860 с. Т.А. Генри. Химия растительных алкалоидов. Пер. с англ. М.: государственное научное техническое издательство химической литературы, 1956, 904 с. Лазурьевский Г.В. Терентьева И.В. Алкалоиды и растения. Кишинев: «Штиинца», 1975, 150 с. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. Изд. 2-е. М.: «Медицина»,  1974,  425 с. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения (растения-целители). Изд. 4-е, исправленное и дополненное. М.: «Высшая школа», 1990, 544 с. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения. М.: «Медицина», 1997, 384 с. Юнусов С.А. Алкалоиды. Ташкент: «Фан», 1974, 320 с. Ловкова М.Я. Биосинтез и метаболизм алкалоидов в растениях. М.: «Наука», 1981, 170 с. Бревиколлин – алкалоид осоки парвской. Опыт химического и клинического изучения/ под ред. акад. АН Молдавской ССР Г.В. Лазурьевского. Кишинев, редакционно-издательский отдел АН Молдавской ССР, 1969, 92 с. James Kutney, Vern Nelson, Ronald Wigfield. Studies on indole alkaloid biosynthesis// Journal of American  Chemical Society, 1969, vol. 91, №15,  4278-4280 c. H. Flos, U. Mothes, H. Gunter. Zur Biosynthese der Mutterkornalkaloide// Zeitschrift fur Naturforschung, 1964, №9, 784-788 с. Мироненко М.В. Методы определения алкалоидов. Минск, «Наука и техника», 1966, 190 с. W.A. Remers. Properties and Reactions of Indoles// The Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs, 1972, vol. 25, 107 c. Растительные лекарственные средства/ под ред. Н.П. Максютиной. Киев, «Здоров`я», 1985, 280 с. Государственная Фармакопея СССР. X издание/ под ред. член-корр. АМН СССР Машковского М.Д. М.: «Медицина», 1968, 1086 с. Машковский М.Д. Лекарственные средства, в 2 тт. М.: «Медицина», 2001. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. Фитотерапия. Изд. 2-е стереотипное. М.: «Медицина», 1988, 464 с. Атлас лекарственных растений СССР/ под ред. акад. М.В. Цинина. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1962, 700 с. A.J. Scott, P.C. Cherry. Observations of the biogenetic-type chemistry of the indole alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №21, 5872-5874 c. A.J. Scott, A.A. Quereshi.  Biogenesis of Strychnos, Aspidosperma and Iboga alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №21, 5874-5876c. A.J. Scott, P.C. Cherry, A.A. Quereshi.  Mechanisms of indole alkaloid biosynthesis. The Corynanthe-Strychnos relationship// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91, №17, 4932-4933 c. Ch Schlatter, E.E. Waldner, H. Schmid. Zur Biosynthese des Strychnins//Helvetica Chimica Acta, 1969, vol.52, №86, 776-783 c. Гончарова Т.А. Энциклопедия Лекарственных растений (лечение травами) в 2 тт. Том 1. М.: «Издательский дом МСП», 1998, 560 с. Фармакология алкалоидов и их производных/ под ред. М.Б.Султанова. Ташкент: «Фан», 1974, 210 с.